氟哌噻吨美利曲辛联合其他药物治疗非糜烂性胃食管反流病疗效的荟萃分析

王良晶，陈龙，徐岷

(江苏大学附属医院消化内科，镇江 212000)

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氟哌噻吨美利曲辛联合其他药物治疗非糜烂性胃食管反流病疗效的荟萃分析

王良晶，陈龙，徐岷

(江苏大学附属医院消化内科，镇江 212000)

目的 了解氟哌噻吨美利曲辛联合常规药物与单用常规药物治疗非糜烂性胃食管反流病(NERD)疗效的差异。方法 检索中国学术文献总库、万方数据库及学位论文数据库、中国维普全文数据库、PubMed外文期刊数据库并辅以人工检索和其他检索，检出氟哌噻吨美利曲辛联合其他常规药物与单用常规药物治疗NERD的研究进行比较分析，并在此基础上进行异质性检验和合并效应量的估计。结果 共检出23项氟哌噻吨美利曲辛联合其他常规药物治疗NERD的临床试验，异质性检验χ2=63.32，自由度(df)=22，P<0.000 01，I2=65%，随机效应模型的相对危险度(RR)=1.33，95%CI(1.23～1.43)，提示联合用药优于单药治疗；敏感性分析和亚组分析均证实了此结果。结论 与单用常规药物比较，氟哌噻吨美利曲辛联合常规药物可提高NERD患者的总有效率。

氟哌噻吨；美利曲辛；胃食管反流病，非糜烂性；荟萃分析

非糜烂性胃食管反流病(non-erosive gastro-esophageal reflux disease，NERD)是指具有典型的胃食管反流症状但胃镜下食管黏膜正常者。NERD患者多伴有不同程度的焦虑、抑郁等精神神经症状。研究证实精神心理因素、生活方式等与该病的发生、发展有一定关系[1]。近年关于抗抑郁药物治疗NERD的研究逐渐增多，为了解该类药物的疗效和可靠性，笔者以临床常用的氟哌噻吨美利曲辛为研究对象，对其联合其他常规治疗药物及单用其他常规药物治疗NERD的文献进行荟萃分析。

1 资料与方法

1.1 检索方法 检索中国学术文献总库、万方数据库及学位论文数据库、中国维普全文数据库、PubMed外文期刊数据库并辅以人工检索和其他检索，以“氟哌噻吨美利曲辛” “黛力新” “非糜烂性胃食管反流病”或“flupentixol and melitracen” “deanxit”等为关键词，发表年限为2005—2013年。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 文献的纳入标准 ①氟哌噻吨美利曲辛联合常规药物治疗NERD的随机对照试验，治疗组使用氟哌噻吨美利曲辛联合其他常规药物，对照组单用其他常规药物；②研究对象符合NERD的诊断标准；③对患者用药后的疗效应有明确的判定标准；④将治疗的总有效率作为疗效评估的依据。

1.2.2 文献的排除标准 ①只有摘要而缺乏全文的文献资料；②联合除氟哌噻吨美利曲辛以外其他抗抑郁焦虑药物治疗NERD的文献；③无对照组的文献；④缺乏具体总有效率数据的文献；⑤重复性文献；⑥局限于部分年龄人群的文献。

1.3 纳入文献的质量评价 由2名分析人员独立进行文献检索，并将检索结果进行比对。纳入文献用Jadad量表[2]进行质量评分。

1.4 方法 采用Review Manager 5版软件对资料进行荟萃分析，利用各研究中的原始数据计算相对危险度(relative risk，RR)，以95%的可信区间(95%CI)表示。应用统计量I2对各研究间的异质性进行检验，如果I2≤50%，则采用固定效应模型进行分析；如果I2>50%，则采用随机效应模型进行分析。潜在的发表偏倚采用漏斗图形及偏倚线性回归方法进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况 初检出相关文献745篇，剔除重复发表和交叉的文献及不符合纳入标准的文献，经阅读摘要，排除研究设计不符合要求的文献，最终纳入临床随机对照试验文献23篇，其基本特征及Jadad评分见表1。

2.2 发表偏倚、异质性检验及荟萃分析汇总结果 经过绘制漏斗图(图1)及进行漏斗图的不对称检验(Begg秩相关检验，P=0.529，Egger=0.226)均提示23篇文献无明显发表偏倚，异质性检验I2=65%，因此，合并效应量RR采用随机效应模型(RR=1.33，95%CI=1.23～1.43，χ2=63.32，P<0.000 01)，可认为在常规治疗基础上联合氟哌噻吨美利曲辛可提高NERD患者治疗的总有效率(图2)。

表1 纳入文献的基本特征

PPI：质子泵抑制药(proton pump inhibitors)

2.3 敏感性分析 纳入文献的样本量大小、效应模型的选择会对研究结果产生影响或偏倚，因此，为保证结论的稳定性，对荟萃分析的结果进行敏感性分析后可知荟萃分析结果稳定性较好(表2)。

2.4 亚组分析

2.4.1 根据治疗周期进行亚组分析 23篇文献中治疗周期分为4周(RR=1.35，95%CI=1.20～1.52，P<0.000 01)、6周(RR=1.23，95%CI=1.12～1.35，P<0.000 1)、8周(RR=1.43，95%CI=1.24～1.66，P<0.000 01)、12周(RR=1.11，95%CI=1.01～1.22，P=0.04)，经亚组分析后治疗组与对照组所得效应量结果和总体荟萃分析结果一致(图3)。

图1 联合氟哌噻吨美利曲辛治疗NERD患者疗效的漏斗图分析

2.4.2 根据治疗对象进行亚组分析 根据治疗对象分为NERD患者(RR=1.24，95%CI=1.15～1.33，P<0.000 01)、伴抑郁焦虑症状NERD患者(RR=1.37，95%CI=1.20～1.55，P<0.000 01)、经PPI治疗无效的NERD患者(RR=1.68，95%CI=1.21～2.32，P=0.002)。根据治疗对象的不同进行亚组分析所得结果和总体荟萃分析结果一致(图4)。

图2 两组患者临床疗效的荟萃分析

表2 联合氟哌噻吨美利曲辛治疗NERD患者疗效荟萃分析结果的敏感性分析

项目样本量/个Q值RR值95%CI随机效应模型2363.321.331.23～1.43固定效应模型2363.321.341.28～1.40剔除小样本2155.801.311.22～1.41

2.4.3 根据不同基础用药进行亚组分析 23篇文献中根据不同基础用药分为抑酸药物联合促胃动力药物组(RR=1.28，95%CI=1.15～1.43，P<0.000 1)和抑酸药物组(RR=1.36，95%CI=1.23～1.50，P<0.000 01)，根据不同基础用药所做亚组分析同样得出和总体荟萃分析一致的结果(图5)。

3 讨论

NERD患者约40%存在轻中度抑郁和(或)焦虑，明显高于一般人群，提示心理应激在NERD患者症状发生中起到重要作用。其发病因素较多，发病机制尚未完全阐明，主要相关因素有：食管括约肌功能失调、食管清除能力下降、食管黏膜屏障功能受损及食管内脏高敏感性。研究发现，5-羟色胺(5-hydroxy-tryptamine，5-HT)受体在食管括约肌功能调节及食管对酸、电刺激敏感性方面起重要作用[26]。

PPI及促胃动力药能够有效治疗酸反流，H2受体抑制药能抑制夜间酸突破而改善夜间烧心症状，但上述药物不能解决内脏高敏感性和潜在的精神异常，在上述方案基础上加用一种能改善内脏感觉异常的药物治疗不失为一种更全面有效的治疗方法。氟哌噻吨美利曲辛是一种治疗精神疾病方面的复方制剂，小剂量氟哌噻吨主要作用于突触前膜多巴胺自身调节受体，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙多巴胺含量增加，发挥抗抑郁、抗焦虑作用。美利曲辛可抑制突触前膜对去甲肾上腺素和5-HT的再摄取，提高突触间隙中去甲肾上腺素及5-HT的含量，具有抗抑郁作用，它们疗效相加，而不良反应相互拮抗，减少锥体外系症状和抗胆碱能不良反应的发生，所以能快速有效改善焦虑、抑郁情绪，降低内脏的高敏感性，消除身体不适。

目前对NERD患者采用PPI与促胃动力药联合治疗已成为国内外大多数临床工作者的共识，但有时候效果并不十分满意。近年来有学者对NERD患者在常规治疗基础上进行联合抗抑郁焦虑药物的临床随机对照试验。本研究结果显示：在常规治疗基础上联合氟哌噻吨美利曲辛与对照组之间差异有统计学意义(RR=1.33，95%CI=1.23～1.43，P<0.000 01)，表明氟哌噻吨美利曲辛对NERD患者的辅助疗效值得肯定。

图3 根据不同治疗周期的亚组分析

本系统评价纳入研究存在以下局限性：①方法学质量低：所有试验按Jadad评分表评估后发现低质量文献所占比例较多；②所纳入的研究在药物的使用量、种类及用药时间上不一致；③所纳入文献样本量较小。对纳入的23篇文献进行敏感性分析和亚组分析，均证实此次研究的结果比较稳定和可靠，有一定论证强度。

总之，有关氟哌噻吨美利曲辛联合常规药物治疗NERD的文献的荟萃分析表明，氟哌噻吨美利曲辛联合常规治疗药物可提高NERD患者的总有效率。

图4 根据不同治疗对象的亚组分析

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图5 根据不同基础用药的亚组分析

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.029

2014-02-25

2014-05-19

王良晶(1987-)，男，山东德州人，在读硕士，主要研究方向：胃食管反流病。电话：(0)18362881150，E-mail：912906769@qq.com。

徐岷(1974-)，男，江苏镇江人，副主任医师，博士，主要研究方向：胃食管反流病。电话：0511-85026370，E-mail：peterxu1974@163.com。

R971.4；R573.3

B

1004-0781(2015)05-0670-07