微小病变样IgA肾病与微小病变肾病患者临床病理及预后的比较

李小伟 成水芹 梁少珊 乐伟波 曾彩虹 王金泉 刘志红

LI Xiaowei1,2,CHENG Shuiqin2,LIANG Shaoshan2,LE Weibo2,ZENG Caihong2,WANG Jinquan2,LIU Zhihong1,2

1School of Clinical Medicine,Southeast University,Nanjing 210009,China2National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospitial,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,ChinaCorresponding author:LIU Zhihong(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

·论 著·

微小病变样IgA肾病与微小病变肾病患者临床病理及预后的比较

李小伟1,2成水芹2梁少珊2乐伟波2曾彩虹2王金泉2刘志红1,2

目的：比较微小病变样IgA肾病(MCD-IgAN)与微小病变肾病(MCD)患者的临床病理特点、治疗反应及预后。 方法：回顾性分析IgAN随访登记数据库中80例随访时间≥3年的MCD-IgAN患者和77例随访时间≥3年的MCD患者的资料。 结果：(1)两组患者临床表现相似,以青年男性多见,多数患者以肾病综合征为主要表现，部分患者伴不同程度的镜下血尿,但与MCD患者相比，MCD-IgAN患者肾活检时基线血清白蛋白、估算的肾小球滤过率(eGFR)更低(P均<0.01)，而尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶、尿视黄醇结合蛋白水平更高(P均<0.01)。(2)肾脏病理:MCD-IgAN与MCD患者相比，肾小管间质急性和慢性病变均较重(P<0.05)。(3)激素疗效:80例MCD-IgAN与77例MCD患者激素治疗的疗效比较，8周完全缓解、部分缓解及未缓解均无显著差异(88.8%vs90.9%,10.0%vs5.2%,1.3%vs3.9%,P均>0.05)。达到缓解的中位时间分别是4周(1～24周)和4周(1～28周)。两组患者激素疗效无显著差异。(4)复发和预后:至3年随访期末,MCD-IgAN患者复发率显著低于MCD患者(45.0%vs63.6%,P<0.05)。无一例患者进入ESRD,仅2例MCD-IgAN患者eGFR较基线下降>50%。 结论：MCD-IgAN与MCD患者在临床表现、病理特点、激素治疗的疗效及预后上均无明显差异。值得注意的是，MCD-IgAN患者伴较显著的肾小管间质病变和损伤。

IgA肾病 微小病变肾病 临床病理 治疗 预后

在IgA肾病(IgAN)患者中，少数患者肾小球的病理改变可为微小病变，其临床表现、对激素治疗的反应及预后都有别于其他IgAN患者，而与微小病变肾病(MCD)很相似，因此被称为微小病变样IgAN(MCD-IgAN)[1-7]。这类MCD-IgAN是IgAN中的一个独特亚型，还是IgAN与 MCD的重叠？目前尚无明确的答案。为此，本研究选取随访≥3年的MCD-IgAN患者80例，在分析其临床和病理特点及对激素治疗反应的基础上，与同样随访≥3年的77例MCD患者进行比较，旨在加深对MCD-IgAN的认识。

对象和方法

研究对象 回顾性分析南京军区南京总医院肾脏科IgAN随访登记数据库中的80例MCD-IgAN患者，并与同期入院的77例MCD患者的临床病理及预后进行比较。所有患者均符合经肾活检确诊、随诊≥3年、资料完整、初发初治的入组标准。

诊断标准 (1)MCD:肾活检光镜下肾小球无明显病变，免疫荧光阴性或仅有C3、IgM强度为“<1+”的沉积，电镜下足细胞足突弥漫融合，无电子致密物沉积。临床以肾病综合征起病，并除外继发性肾脏疾病及合并其他慢性疾病(如糖尿病肾病、系统性淀粉性样变性、乙型肝炎等)。(2)MCD-IgAN:符合IgAN的诊断标准，免疫荧光系膜区以IgA为主的免疫复合物沉积，电镜下可见系膜区电子致密物沉积,并除外继发性IgAN(如系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、银屑病、类风湿关节炎等),且光镜下肾小球病变轻微，电镜下足细胞足突弥漫融合。

临床资料 包括患者性别、年龄、病程、首发症状、诱发因素，血压等基线特征及急性肾损伤(AKI)、感染等并发症。并记录治疗方法,包括治疗方案、治疗时间、剂量、治疗疗效、毒副作用、合并用药、肾脏生存情况等。

实验室检查数据 尿红细胞计数(URBC)、24h尿蛋白定量(Upr)、尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)、血清白蛋白(Alb)、血清总胆固醇 (CH)、血清肌酐(SCr)、血尿酸(UA)、血电解质及肝酶等，并应用EPI公式计算估算的肾小球滤过率(eGFR)[8]。

肾脏病理 所有患者肾组织进行常规光镜、免疫荧光和电镜检查。光镜常规行HE、PAS、PASM-Masson及Masson 三色染色。免疫荧光采用冰冻切片，观察肾组织IgG、IgA、IgM、C3、C1q 的沉积强度及部位。电镜观察有无电子致密物沉积、沉积部位及足细胞足突病变。

有关指标定义 (1)病程：起病距肾活检时间。(2)缓解时间：开始应用激素治疗日期至完全缓解时间。(3)ESRD：eGFR<15 ml/(min·1.73m2)，或行维持性肾脏替代治疗>3月。(4)终点事件：eGFR下降基础值的>50%或ESRD。(5)复发:完全缓解后再次出现大量蛋白尿(>3.5 g/24h)，需要激素或免疫抑制剂加量才能缓解。(6)肾脏病理小管间质急性病变评分[9-10]：根据病变累及肾皮质的面积，将小管间质急性、慢性病变分别进行分级:无病变(0)、轻度(1，<25%)、中度(2，25%～49%)、重度(3，≥50%)。

治疗方法 泼尼松按1 mg/(kg·d)诱导治疗至完全缓解后2周，或虽未缓解疗程至8周，或8周部分缓解治疗至10周开始减量，按每2周减量5 mg缓慢减量，减至30 mg/d时，部分患者因不能完全缓解或预防复发开始加用免疫抑制剂，泼尼松继续按每两周减量2.5 mg至10 mg/d维持1.5年停用，患者复发后重新诱导治疗。

疗效评判 完全缓解:尿蛋白定量<0.4 g/24h，且Alb>35.0 g/L、SCr<109.62 μmol/L。部分缓解:尿蛋白定量≤3.5 g/24h，且下降大于基础值的50%，SCr升高小于基础值的15%。未缓解:尿蛋白定量>3.5 g/24h，或尿蛋白下降小于基础值的50%或增加，或(和)SCr升高大于基础值的 50%。

统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件录入和整理资料并进行数据处理与分析。正态分布资料以均数±标准差表示，组间比较应用t检验，非正态分布资料以中位数(范围)表示，组间比较应用Mann-Whitney检验，分类变量以率表示，组间比较采用Pearsonχ2检验或Fisher精确检验。缓解率及复发率的分析应用Kaplan-Meier法，所有统计学检验均为双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

研究结果

一般资料、临床表现及实验室检查 MCD-IgAN组患者80例，年龄(28.24±11.27)岁，其中男性占61.3%。MCD组患者77例，年龄(25.05±9.86)岁，其中男性占66.2%。肾活检时除了MCD-IgAN较MCD患者Alb低、尿NAG高、尿RBP高、eGFR水平低(P均<0.01),两组患者在年龄、性别、临床症状、诱发因素及并发症等方面均无显著差异(表1)。

表1 两组患者肾活检时一般资料、临床表现及实验室检查的比较

MCD-IgAN:微小病变样IgA肾病；MCD:微小病变肾病；NAG:N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶; RBP: 视黄醇结合蛋白；eGFR：估算的肾小球滤过率

病理改变 MCD-IgAN与MCD患者肾活检分别获取肾小球中位数分别是22.5个(8～52个)和23个(10～70个),光镜下两组患者肾小球病变均轻微,与MCD患者相比,MCD-IgAN患者肾小管间质急性及慢性病变均较重(P<0.05)。免疫荧光显示所有MCD-IgAN患者均存在以IgA为主的系膜区沉积,部分患者伴不同程度的IgG、IgM及C3系膜区沉积,而MCD患者免疫荧光均阴性。电镜下两组患者均表现为足细胞足突广泛融合,而MCD-IgAN患者伴系膜区电子致密物沉积(表2)。

MCD-IgAN：微小病变样IgA肾病；MCD:微小病变肾病

激素的疗效 本组患者肾活检术后随访终点时间为3年,80例MCD-IgAN与77例MCD患者激素治疗8周完全缓解、部分缓解及未缓解的比例分别是88.8%、10.0%、1.3%和90.9%、5.2%、3.9%,两组患者激素治疗8周时疗效无显著差异(P>0.05)。两组患者在激素治疗2、4、8、12、16周完全缓解的比例分别是15.0%、55.0%、88.8%、93.8%、93.8%和18.2%、54.6%、90.9%、94.9%、96.2%。至随访期末两组患者分别有98.8%和100%达到≥1次完全缓解。两组患者达到缓解的中位时间分别是4周(1～24周)和4周(1～28周)。两组患者随访过程中激素疗效无显著差异(P>0.05) (图1)。

图1 MCD-IgAN与MCD患者对激素治疗疗效比较MCD-IgAN：微小病变样IgA肾病；MCD:微小病变肾病

图2 MCD-IgAN与MCD患者随访过程中复发率的比较MCD-IgAN：微小病变样IgA肾病；MCD:微小病变肾病

疾病复发和肾脏预后 至3年随访期末,36例(45%)MCD-IgAN患者及49例(63.6%)MCD患者出现≥1次复发,MCD-IgAN患者的复发率显著低于MCD患者(P<0.05)(图2)。无一例患者进入ESRD,仅2例MCD-IgAN患者发生肾脏终点事件，即eGFR较基线下降>50%，其中1例激素治疗无效，1例激素治疗缓解后复发，再次诱导治疗仅能达到部分缓解，没有MCD患者发生肾脏终点事件，两组患者肾脏预后总体较好，组间无显著差异。

讨 论

IgAN是原发性肾小球疾病的最常见类型,其临床病理表现多样。既往研究表明[11-13],肾病范围的蛋白尿在IgAN中并不常见,其比例为5%～10%。伴大量蛋白尿的IgAN患者,其肾脏病理上多表现为新月体、系膜细胞及内皮细胞增生病变,肾脏预后也较差。但临床中发现有部分IgAN患者表现为肾病综合征,对激素的治疗反应好,病理上肾小球病变轻微,电镜下足细胞足突广泛融合,与MCD肾脏病理类似,作为IgAN的一个特殊的类型，这部分患者也被称之为MCD-IgAN[7]。既往仅有小样本MCD-IgAN的研究,为了加深对本病的认识,我们回顾性分析80例随访>3年的MCD-IgAN患者的临床、病理、治疗反应及长期预后,并与77例随访>3年的MCD患者进行比较。

本研究表明,与IgAN以血尿为显著临床特征不同，MCD-IgAN患者最常见的临床表现为肾病综合征，与既往在MCD患者的研究结果一致[10,14]。虽然本研究中MCD-IgAN患者分别有15.0%出现高血压、25.0%出现镜下血尿，但高血压及镜下血尿患者的比例显著低于既往报道的IgAN患者[15]，也低于既往 MCD-IgAN患者的 29.4%高血压及52.9%血尿研究报道[4]。尽管有研究表明MCD-IgAN患者血尿的发生率高于MCD患者(10%～30%)[10,14]，我们的研究资料也表明MCD-IgAN患者镜下血尿发生率也高于本研究MCD患者的14.3%，但组间无统计学差异。有趣的是，尽管MCD-IgAN与MCD患者基线蛋白尿水平无显著差异，但Alb水平却显著低于MCD患者。我们的研究还发现不管是肾小管损伤标 MCD患者重，这种差异可能与入组偏倚相关，比如那些肾小管损伤重的MCD患者入组时被排除。我们研究发现有更多的MCD-IgAN患者并发急性肾损伤(AKI)。既往研究发现，MCD并发AKI的患者急性肾小管间质损伤重[10]，与本研究结果一致。而越来越多的证据表明大量尿蛋白本身导致的蛋白超载可能是导致肾小管间质的损伤的原因之一[16-17]。

由于MCD-IgAN的临床及病理表现与MCD患者类似，作为MCD患者的一线治疗方案激素也被应用于MCD-IgAN的治疗[1-5]，但目前多为小样本研究，其疗效需要进一步验证。本研究资料表明，MCD-IgAN患者在足量激素诱导治疗后，部分患者可能在2周甚至更短的时间内完全缓解,有55.0%的患者4周内完全缓解，继续激素诱导治疗至8周完全缓解率和部分缓解率分别达到88.8%和10.0%，8例部分缓解的MCD-IgAN患者继续足量激素治疗至10周，4例完全缓解，10周总的完全缓解率达到93.8%。Herlitz等[4]研究表明，MCD-IgAN的激素治疗中位缓解时间为8周。本中心一项包含27例患者的前瞻性研究表明，足量激素治疗8周后100%的MCD-IgAN患者完全缓解[3]。既往针对成人MCD患者研究表明,大约75%患者在12周内达到完全缓解[10,14,18]，而本研究中MCD患者激素诱导治疗8周的完全缓解率为90.9%，与MCD-IgAN相比，两组患者激素疗效并无显著差异。表明本研究中无论MCD-IgAN还是MCD患者，激素治疗疗效效果较好,治疗反应的速度亦较快。

和MCD患者一样,疾病的复发也是MCD-IgAN患者治疗的难题,既往MCD-IgAN患者研究表明[4],在中位时间为20月的随访过程中，17例患者有9例出现≥1次的复发。本研究发现，在3年的随访过程中分别有36例(45%)MCD-IgAN患者和49例(63.6%)MCD患者发生≥1次或以上的复发。既往应用于激素依赖和复发的MCD患者治疗的环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯等二线免疫抑制剂[10,19-20],也被应用于激素抵抗或复发的MCD-IgAN患者的治疗[4]。虽然在本研究中MCD-IgAN患者的复发率显著较MCD患者低,但在初治方案中MCD-IgAN患者免疫抑制剂应用率显著高于MCD患者(51.3%vs33.8%,P<0.05)。而免疫抑制剂的应用可减少疾病的复发[21]，本组MCD-IgAN患者复发率较MCD患者低的原因可能不是疾病的本身的特点而是由于受不同的治疗方案的影响。

预后方面，既往针对MCD患者中的研究表明，激素治疗敏感的患者长期预后好，而那些激素治疗抵抗患者更容易进展至终末期肾病[10,22]。既往针对MCD-IgAN患者研究发现，该病肾脏预后好,通过激素及免疫抑制剂治疗后,肾功能较前好转或者保持稳定[4]。我们的研究资料表明80例MCD-IgAN及77例MCD患者，在3年随访期末无一例患者进入ESRD,仅2例MCD-IgAN患者eGFR较基线下降>50%,均为随访期末激素治疗未达到完全缓解患者,表明MCD-IgAN预后好,与MCD患者一样[10,22],激素治疗疗效可以判断患者肾脏预后。

由于本文为回顾性研究,有着其不可避免的局限性。复发是疾病治疗随访过程中的重要环节,但其治疗方案，特别是激素减量过程中免疫抑制剂的应用,在随访过程中有着较多的切换，治疗方案的不均一,导致比较不同治疗方案的MCD-IgAN与MCD患者复发率尤为困难。虽然我们发现MCD-IgAN患者的复发率显著低于MCD患者，但这种差异可能不是疾病本身的特点而是治疗方案的差异所致。由于回顾性研究的缺陷，本研究未能详细比较不同治疗方案疗效的异同，而这些问题的解决，需要设计良好的前瞻性随机对照研究来回答。

总之，本组MCD-IgAN与MCD患者在临床表现、病理特点、激素治疗的疗效及预后上均无明显差异。值得注意的是，MCD-IgAN患者伴较显著的肾小管间质病变和损伤。

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(本文编辑 莫 非 律 舟)

The comparison of clinico-pathological features and outcome between IgA nephropathy with minimal change disease and minimal change disease

Objective：To investigate the clinic-pathological characteristics, treatment response and prognosis of IgA nephropathy patients with minimal change lesion (MCD-IgAN). Methodology：Eighty patients with biopsy-proven MCD-IgAN and followed for ≥3 years from the Jinling Hospital IgA nephropathy Registry were enrolled into this retrospective study, and 77 patients with MCD were regarded as disease control. The clinic-pathological characteristics, treatment response and prognosis were compared with between two groups. Results：The clinical presentations were similar between the two groups, both with young male predominance, the majority of these patients presented with nephrotic syndrome, only few MCD-IgAN had varying degrees of macroscopic hematuria. Compared with the MCD group, patients with MCD-IgAN had lower levels of baseline serum albumin (P<0.01) and eGFR (P<0.01), higher levels of urinary n-acetyglucosaminidase and retino-bingding protein (P<0.01). The pathological features showed more severe acute and chronic tubulointerstitial injury in patients with MCD-IgANrenal pathology (P<0.01,P<0.05, respectively), while the glomerular lesion was similar between two groups. After 8 weeks of corticosteroid therapy, no significant differences were observed in the rate of complete remission, partial remission and no remission between MCD-IgAN and MCD (88.8%vs90.9%, 10.0%vs5.2%, 1.3%vs3.9%,P>0.05). The median time to achieve remission was 4 weeks (range 1-24 weeks) and 4 weeks (range 1-28 weeks) respectively. During the three-year follow-up period, there was a significantly lower rate of relapse in MCD-IgAN patients than that in MCD patients (45.0%vs63.6%,P<0.05). No patients between two groups entered ESRD, only 2 patients (2.5%) with MCD-IgAN had greater than 50% reduction of eGFR. Conclusion：The clinical manifestations, pathological features, response to corticosteroid therapy and renal outcome were similar between MCD-IgAN and MCD.

IgA nephropathy minimal change disease clinic-pathological features treatment prognosis

国家科技支撑计划课题(2013BAI09B04,2015BAI12B05)；江苏省临床医学中心项目(BL2012007)

1东南大学临床医学院(南京，210009)，2南京军区南京总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所

刘志红(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

LIXiaowei1,2,CHENGShuiqin2,LIANGShaoshan2,LEWeibo2,ZENGCaihong2,WANGJinquan2,LIUZhihong1,2

1SchoolofClinicalMedicine,SoutheastUniversity,Nanjing210009,China2NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospitial,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,ChinaCorrespondingauthor:LIUZhihong(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

2015-01-23

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