心房钠尿肽与心血管疾病关系的研究进展

孙莎莎 吕航吉 文今福

(1.泰山医学院动脉粥样硬化研究所;2.泰山医学院基础医学院，山东泰安271000)

心房钠尿肽与心血管疾病关系的研究进展

孙莎莎1吕航吉2文今福1

(1.泰山医学院动脉粥样硬化研究所;2.泰山医学院基础医学院，山东泰安271000)

心房钠尿肽;高血压;动脉粥样硬化;心力衰竭;心律失常

随着人民生活水平的不断提高和人口老龄化的加剧，心血管疾病患者如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化和心力衰竭等日益增多。心血管疾病具有发病率高、致死致残率高、病程长、难治愈的特点。目前人们对于心血管疾病的研究众多，但其发病机制复杂，仍是医学领域研究的热点和难点。心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)是一种由心房合成并贮存的活性多肽。目前ANP在心血管疾病中的作用日益受到重视，已成为心血管研究领域炙手可热的内容之一。越来越多的研究显示［1］，ANP在高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭和心律失常等心血管疾病的防治中具有重要意义。因此，本文就近年来对ANP与心血管疾病的关系研究进展予以综述。

1 ANP的生物学特性

钠尿肽(natriuretic peptides，NPs)家族是一组具有利尿利钠、舒血管、降压、抗细胞增殖等活性的多肽［1］，主要包括ANP、脑钠尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)、C-型钠尿肽(C-type natriuretic peptide，CNP)和D-型钠尿肽(dendroaspis natriuretic peptide，DNP)。钠尿肽家族的第一个成员ANP是由28个氨基酸组成的具有环状结构的肽类激素(图1)。

图1 心房钠尿肽(ANP)的分子结构示意图

ANP主要在心房肌细胞合成，以前体形式储存于心房肌分泌颗粒中;其释放受心房的机械性舒缩功能的影响，而其他一些激素如抗利尿激素、儿茶酚胺类物质也可直接刺激ANP分泌［2］。ANP在体内代谢主要有三种途径:内肽酶途径、受体介导途径以及尿排出途径。ANP是目前已知最强的利尿利钠剂［3］，其作用约为呋塞米(也称速尿)的500～1000倍;且作用发生迅速，静脉注射后1～2 min即起反应，5～10 min达到高峰，持续1～2 h。ANP可抑制TNF及IL-1等炎症因子的释放，同时阻断活化的中性粒细胞内超氧化物、溶酶体及基质金属蛋白酶-9的释放，并抑制其黏附至冠脉内皮细胞，表明ANP的冠脉内皮保护作用与其抗氧化应激作用相关［4］。新近有报道［5］，ANP还具有促进脂肪细胞分解和骨骼生长的作用。

NP通过与其特异性受体结合而发挥生物学作用。NP受体(natriuretic peptide receptor，NPR)有三种，即NPR-A、NPR-B和NPR-C。NPR-A与ANP、BNP有高度亲和力，而NPR-B则与CNP有高度亲和力。NPR-A和NPR-B均是跨膜蛋白，广泛分布于心血管系统、神经系统、消化系统和生殖系统等多个组织与细胞，这些受体与外配体结合后，激活细胞内鸟苷酸环化酶，导致第二信使-环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平升高，激活蛋白激酶G，从而发挥生物学作用。NPR-C最早被认为是单纯的NP清除受体。ANP、BNP和CNP均可与NPR-C结合。NPR-C缺乏鸟苷酸活性，不能直接升高细胞内cGMP的水平，而通过改变循环NP水平间接调节鸟苷酸环化酶活性以及细胞内cGMP的水平。近年发现［6］NPR-C能发挥直接的生物效应，NPR-C可偶联抑制型异源三聚体的G蛋白(in-hibitory heterotrimeric G protein，Gi)，抑制腺苷酸环化酶(adenylyl cyclas，AC)活性，降低胞内环一磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)的水平，激活磷脂酶C(phospholipase C，PLC)。最近研究发现［7］与野生型小鼠相比，eNOS基因敲除小鼠收缩压明显升高，而且在心脏和肾脏中ANP、NPR-A和NPR-C的基因表达均有上升趋势。提示eNOS-NO系统能影响NP系统，两者共同参与血压的调控作用。

2 ANP与多种心血管疾病

2.1 ANP与高血压Macheret等［8］假设高血压和ANP或其前体未被激活相关，课题组观测了来自美国明尼苏达州罗切斯特市人群的一批随机样本(n =2082，年龄＞45岁)，每个研究对象均接受血浆ANP检测，进行病史采集、临床检查，并根据血压水平进行分层。应用线性回归评估ANP水平在促进高血压进展过程中的作用。结果发现，与正常对照组相比，慢性高血压患者ANP合成速率明显降低。可由此推断，在高血压进展晚期阶段代偿性ANP生成减少。关德明［9］等人对121例轻中度原发性高血压(essential hypertension，EH)患者和41例血压正常人进行血压、心功能、ANP含量检测后，通过多元线性回归分析，结果表明轻中度EH患者运动后血清ANP总水平升高，在其它指标固定的情况下，射血分数和收缩指数使ANP分泌增加，但每搏指数、左室工作指数和收缩/时间比则使ANP分泌减少。这些结果说明，ANP对EH患者的重要作用是降低心脏前后负荷，可防止心肌细胞外间质纤维化，从而阻滞高血压患者心功能恶化。Bulut等［10］研究表明，在EH患者中ANP的舒血管反应性较正常对照明显下降，导致血压升高。Kim等［11］利用离体搏动心房灌流模型发现，内源性的乙酰胆碱通过促进心房ANP分泌而发挥其对心血管系统的保护作用。此外，内源性的细胞色素P450过表达通过促进心房ANP分泌能干预高血压的发生和发展［12］。这些研究提示ANP与高血压的发生发展有着密切关联，而且有些内源性的物质可参与心房ANP分泌调控。

2.2 ANP与动脉粥样硬化动脉粥样硬化(atherosclorosis，AS)是当今社会发病率高、危害大的疾病之一。AS可导致动脉管壁增厚、僵硬而失去弹性并致管腔狭窄。AS的发生是多种因素作用于不同环节所引起的，这些因素包括年龄、性别、高脂血症、糖尿病等，它们与高血压关系亦密切。当高血压状态时，由于血液对血管壁的侧压力增加，故容易造成血管内膜拉伤，促使血浆脂质渗入血管内膜细胞，形成AS。当AS状态时，大动脉的管壁弹性具有缓冲血压的作用，也就是有减小脉压差的作用。由于AS导致主动脉管壁弹性降低，心脏收缩排血时主动脉膨胀和保留部分心脏所排出血液的作用减弱，引起收缩压增高而脉压差增大，容易造成病变管壁向外膨隆，形成动脉瘤，甚至血液通过破口的内膜进入主动脉壁中层，形成主动脉夹层。所以AS与高血压两者互为因果，AS病人60%～70%的有高血压，而高血压病人则患AS的几率是正常人的4倍。卞金陵等［13］通过观察家兔AS模型的血浆ANP含量变化，发现AS组血浆ANP含量明显高于对照组，提示AS形成时血浆ANP水平显著升高。Ichiki等［14］研究表明，ANP/cGMP系统与降低AS发病率的机制有关系。越来越多的研究显示:ANP能对抗AS的发生和发展。这些观点为今后防治AS及其诱导的冠心病、心绞痛和缺血性脑卒中等多种心脑血管疾病提供新思路。

2.3 ANP与心力衰竭Chopra等［15］研究表明，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者血浆ANP水平明显升高，其升高的幅度与舒张功能不全严重程度一致。因此，血浆ANP水平升高可作为CHF诊断的指标，也可用于估计病情及评价药物治疗反应。有报道［16］用放射免疫分析方法测定CHF患者发病不同时期血浆ANP含量，结果发现CHF患者病情严重时血浆ANP水平最高，随着病情的好转而逐渐降低，表明ANP参与CHF的发生和发展。CHF与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活有关。一项临床研究表明［17］，CHF时外周血中ANP和内皮素(endothelin，ET)水平明显升高，而血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensin II receptor blocker，ARB)坎地沙坦(candesartan)治疗后两者则明显降低，显示ANP、ET和RAAS系统共同参与CHF的病程。Motiwala等［18］报道，提高循环血浆中ANP水平是一种防治CHF的有效措施之一。

2.4 ANP与心律失常心律失常(arrhythmia)是临床的常见病、多发病，主要是指心脏冲动的频率节律起源部位传导速度与激动次序的异常的一类病症。在心血管系统疾病中，心律失常是最为严重的病症之一。引起心律失常的原因很多，如各种器质性心脏病(冠心病、心肌病等)、植物神经系统兴奋性改变、电解质紊乱、麻醉、胸腔或心脏手术、某些药物副作用及中枢神经系统疾病等。此外，老年人由于心脏结构和功能的老化也可产生异位兴奋灶，出现心律失常。心律失常主要分为室颤(ventricular fibrillation，VF)和房颤(atrial fibrillation，AF)。VF为心室肌快而微弱的收缩或不协调的快速乱颤，其结果是心脏无排血，心音和脉搏消失，心、脑等器官和周围组织血液灌注停止。高龄、高血压、冠心病、CHF、甲状腺功能亢进、心脏瓣膜病等均可诱导AF。近年来，由于我国老龄化渐重，加上高血压、冠心病、CHF等发生率越来越高，AF患者也显著增多。陈东海等［19］利用放射免疫分析对102例AF患者、40例无AF患者和30例对照组的血清ANP水平测定结果显示，AF患者血清ANP水平显著增高，并随心功能分级依次递增，死亡率更高，提示心血管疾病患者的ANP改变除与疾病本身心功能状态有关外，也可能与其并发的AF有关。血浆中ANP的半衰期是约3 min。Mitaka等［20］报道，给心血管手术患者输入ANP(0.02 μg/kg/min，72 h)时其通过cGMP信号途径可明显降低心律失常的发生。ANP通过心肌电生理活动的调控可抑制心律失常的发生和发展［21］。

3 展望

随着医学分子生物学等快速发展，深入研究ANP与心血管疾病的发病机制对临床评估诊断治疗及预后有着重要的意义。已证实ANP通过抑制RAAS系统和促进一氧化氮的释放等途径对心血管系统起诸多重要的保护作用［22］。目前，合成的ANP已经被用于治疗心血管疾病，而此种外源性的激素可以使低水平的ANP患者获益。然而，合成的ANP存在价格昂贵等问题，长期治疗给家庭和社会带来沉重的经济负担。最近本课题组研究发现［23］传统中药大黄的活性成分大黄素促进心房ANP分泌的作用及机制。但至今仍缺乏有关中药活性成分与心房ANP分泌的研究。在今后的研究中，应筛选出更多能够促进心房ANP分泌的新的中药活性成分并对其进行深入的作用机制研究。这不仅为临床防治多种心血管疾病提供新的理论依据，还有助于充分利用我国中药宝库并能发挥其巨大作用。

［1］Rubattu S，Sciarretta S，Volpe M.Atrial natriuretic peptide gene variants and circulating levels:implications in cardiovascular diseases［J］.Clin Sci，2014，127(1):1-13.

［2］Xu DY，Wen JF，Quan HX，et al.K+AChchannel activation with carbachol increases atrial ANP release［J］.Life Sci，2008，82: 1083-1091.

［3］余振球，赵连友，惠汝太，等.实用高血压学［M］.北京:科学出版社，2007:175.

［4］Mtairag el M，Houard X，Rais S，et al.Pharmacological potentiation of natriuretic peptide limits polymorphonuclear neutrophil-vascular cell interactions［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22(11):1824-1831.

［5］Moro C，Lafontan M.Natriuretic peptides and cGMP signaling control of energy homeostasis［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，304(3):H358-68.

［6］Rubattu S，Sciarretta S，Morriello A，et al.NPR-C:a component of the natriuretic peptide family with implications in human diseases［J］.J Mol Med(Berl)，2010，88(9):889-897.

［7］Yuan K，Kim SY，Oh YB，et al.Upregulation of ANP and NPRC mRNA in the kidney and heart of eNOS knockout mice［J］.Peptides，2010，31(7):1319-1325.

［8］Macheret F，Heyblein D，Costello-Boerrigter LC，et al.Human hypertension is characterized by a lack of activation of the antihypertensive cardiac hormones ANP and BNP［J］.Am Coll Cardiol，2012，60(16):1558-1565.

［9］关德明，朴晶燕，苏亚芬.原发性高血压患者运动前后心功能与ANP变化的相互关系及临床意义［J］.哈尔滨医科大学学报，2000，34(3):193-195.

［10］Bulut D，Potthast R，Hanefeld C，et al.Impaired vasodilator responses to atrial natriuretic peptide in essential hypertension［J］.Eur J Clin Invest，2003，33(7):567-573.

［11］Kim HY，Cho KW，Xu DY，et al.Endogenous ACh tonically stimulates ANP secretion in rat atria［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，305(7):H1050-1056.

［12］Xiao B，Li X，Yan J，et al.Overexpression of cytochrome P450 epoxygenases prevents development of hypertension in spontaneously hypertensive rats by enhancing atrial natriuretic peptide［J］.J Pharmacol Exp Ther，2010，34(3):784-794.

［13］卞金陵，方超平，周勇，等.家兔动脉粥样硬化血浆心房钠尿肽含量的变化及其与血脂含量变化的关系［J］.第二军医大学学报，1993，14(2):113-115.

［14］Ichiki T，Izumi R，Cataliotti A，et al.Endothelial permeability in vitro and in vivo:protective actions of ANP and omapatrilat in experimental atherosclerosis［J］.Peptides，2013，48:21-26.

［15］Chopra S，Cherian D，Verghese PP，et al.Physiology and clinical significance of natriuretic hormones［J］.Indian J Endocrinol Metab，2013，17(1):83-90.

［16］Del Ry S，Cabiati M，Clerico A.Natriuretic Peptide system and the heart［J］.Front Horm Res，2014，43:134-143.

［17］华宁，唐发宽，钮炜西，等.坎地沙坦对老年充血性心力衰竭患者利钾尿肽、心房钠尿肽和内皮素水平的影响［J］.心脏杂志，2009，21(6):828-831.

［18］Motiwala，S.R.and Januzzi，J.L.The role of natriuretic peptides as biomarkers for guiding the management of chronic heart failure［J］.Clin Pharm Therap，2013，93:57-67.

［19］陈东海，季乃军，梅益斌，等.慢性心房颤动患者血清ANP和BNP水平的变化［J］.放射免疫学杂志，2005，4:259-260.

［20］Mitaka C，Kudo T，Haraguchi G，et al.Cardiovascular and renal effects of carperitide and nesiritide in cardiovascular surgery patients:a systematic review and meta-analysis［J］.Crit Care，2011，15(5):R258.

［21］Perrin MJ，Gollob MH.The role of atrial natriuretic peptide in modulating cardiac electrophysiology.Heart Rhythm，2012，9 (4):610-615.

［22］Klaiber M，Dankworth B，Kruse M，et al.A cardiac pathway of cyclic GMP-independent signaling of guanylyl cyclase A，the receptor for atrial natriuretic peptide［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108(45):18500-18205.

［23］Zhou GH，Zhang F，Wang XN，et al.Emodin accentuates atrial natriuretic peptide secretion in cardiac atria［J］.Eur J Pharmacol，2014，735C:44-51.

R541.4

A

1004-7115(2015)01-0118-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.01.050

2014-10-25)

国家自然科学基金资助(81270920)。

孙莎莎(1991-)，女，硕士研究生，研究方向:心血管药理学。

文今福(1965-)，女，博士，教授，研究方向:心血管药理学，E-mail:jfwen@tsmc.edu.cn。