老年药物相关性上消化道出血的诊治

王颖 徐瑾

老年药物相关性上消化道出血的诊治

王颖 徐瑾

王颖 教授

在我国人口老龄化趋势逐年明显，老年患者中多种心脑血管疾病（如急性冠脉综合征、心房纤颤、脑梗死等）的发病率呈逐年上升趋势［1］，非甾体类消炎药（nonsteroidal anti⁃inflammatory drugs，NSAIDs）、抗凝药及抗血小板药物等作为这一领域治疗的重要药物，在临床的应用日益广泛。这些药物在防止血栓形成、减少心脑血管事件的同时，也不可避免地增加了一系列不良反应的发生。其中，最为显著的不良反应是引起不同程度的消化道黏膜损伤，严重者可引起上消化道出血［2］。本文对于可引起老年上消化道出血的常用药物种类、临床特点、发病机制及相关防治措施进行综述。

1 NSAIDs

NSAIDs临床应用广泛，常用于心脑血管疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、发热、疼痛等的预防及治疗。随着人类寿命和生活水平的提高，老年性疾病尤其是心脑血管病的发生率愈来愈高，随着NSAIDs的广泛应用，NSAIDs相关性上消化道出血呈逐年上升趋势。

常用药物有：非选择性环氧化酶（COX）抑制剂（如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、双氟尼酸、苯氧布洛芬、酮洛酸等）以及选择性COX⁃2抑制剂（如美洛昔康、塞来昔布、氯诺昔康、尼美舒利等）。

1.1 临床特点 老年患者NSAIDs

相关性上消化道出血的临床特点如下：（1）临床表现：起病隐匿，无症状性上消化道出血较常见。其原因可能与NSAIDs药物本身的镇痛作用有关，也可能与老年患者敏感性下降有关，故临床表现与NSAIDs药物对胃肠道黏膜的损伤程度往往不相符。（2）镜下表现：多表现为胃、十二指肠多发性溃疡，或多灶性糜烂性出血灶，病变范围广，面积大，受损部位表浅。（3）影响因素：与患者年龄、基础病、烟酒嗜好、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染、用药种类、时间、联合用药等多种因素有关。有文献显示在一定的范围内，NSAIDs的毒性和胃肠道并发症发生率随剂量增加而增加，甚至呈线性的剂量⁃效应关系［3］。

1.2 发病机制 目前认为NSAIDs导致消化道出血的机制尚不完全清楚，考虑与下列因素有关：（1）抑制COX的活性，使黏膜前列腺素E（PGE）的合成减少，导致胃黏膜血流减少，使上皮细胞的修复功能减弱，从而削弱胃黏膜的屏障作用。（2）抑制血栓素A的合成，导致血

小板凝聚障碍，诱发出血。（3）使白三烯合成增多，中性粒细胞增加，释放氧自由基增多，从而加重其对黏膜的损伤。（4）减少肝脏凝血酶的合成，增加消化道出血的风险。老年患者发病率高也可能与其常合并心肺基础疾病有关，如老年患者动脉硬化、循环功能减退以及慢性肺疾病，导致机体长期缺氧、高碳酸血症、酸中毒，使胃黏膜屏障功能进一步减退，导致黏膜充血、水肿、损伤。

1.3 防治措施

1.3.1 合理用药：严格掌握药物的适应证和禁忌证，防止滥用。对于已经发生上消化道出血的患者，病情允许的情况下，停用或暂时停用NSAIDs，或减少药物剂量；对于必须长期服用NSAIDs的患者，从小剂量开始，选择对胃肠道黏膜损伤较小的药物，如布洛芬以及选择性COX⁃2抑制剂（如美洛昔康、塞来昔布等）。

1.3.2 预防方案：研究显示，H2受体拮抗剂（H2receptor antagonists，H2RA）的双倍常规剂量能有效预防胃溃疡和十二指肠溃疡，质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）可明显降低NSAIDs诱发的胃溃疡和十二指肠溃疡的发生率［4］。一项随机对照研究发现，应用NSAIDs 12周后，联合服用奥美拉唑、兰索拉唑或泮妥拉唑组其镜下消化性溃疡的总发生率为14.5%，安慰剂组为35.6%［5］。对于存在溃疡形成风险的服用阿司匹林的患者，联合服用PPI是目前的标准预防方案，而对于不耐受阿司匹林严重胃肠道反应者，美国指南推荐使用氯吡格雷［6］。

1.3.3 根除HP：研究显示，HP感染是并发NSAIDs相关性上消化道出血的重要危险因素之一，如果合并HP感染，并有消化不良症状者服用NSAIDs后胃溃疡风险增加2倍，十二指肠溃疡风险增加8倍。根除HP感染可有效降低溃疡发病率［7］。

2 抗血小板与抗凝药

抗血小板药物是指抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物［8］。代表药物有：血栓素A2（TXA2）抑制剂（阿司匹林、乙酰水杨酸）、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷）、血小板糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗、普罗非班、埃替非巴肽）、磷酸二酯酶抑制剂（潘生丁、西罗他唑）。抗凝药物是指通过影响凝血因子的功能，来阻止血液凝固过程的药物，代表药物有：维生素K拮抗剂（华法林）、凝血酶间接抑制剂（肝素、低分子肝素）、凝血酶直接抑制剂（水蛭素、达比加群酯、比伐卢定）、X因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、奥米沙班）。Ibanez等［9］联合西班牙和意大利的一个大样本研究显示，服用抗血小板药物导致上消化道出血的比值比（OR）为3.4。

2.1 临床特点 （1）服用抗凝或抗血小板药患者多见于老年人，考虑老年患者的肝、肾功能减退使药物代谢缓慢，且常合并心脑血管等基础疾病，胃黏膜萎缩，血流灌注减少等［10］，导致严重上消化道出血率增加及上消化道出血后并发症增多。（2）内镜下所见［11］：所致的消化性溃疡主要位于胃底及胃体处，与年龄因素有关。在组织学上，溃疡大多发生在幽门腺区（胃窦）与泌酸腺区（胃体）交界处的幽门腺区一侧，幽门腺区黏膜可随着年龄增大而扩大（假幽门腺化生或肠化生），结果使幽门腺区与泌酸腺区黏膜的交界上移，故药物所致的溃疡多发生在胃底及胃体处。

2.2 发病机制 阿司匹林增加消化道出血风险的机制包括以下2个方面：（1）TXA2介导的血小板凝集的抑制；（2）对PGE2和PGI2介导的胃黏膜保护作用的破坏；氯吡格雷主要通过抑制血小板释放生长因子（血管内皮生长因子）减少血管增生，减缓溃疡的愈合［6］，而造成对消化道黏膜的损害，出血后不易自行止血。

国际标准化比值（INR）是服用抗凝药物患者出血的主要危险因素，随着INR的增高，患者发生上消化道出血的概率增加。Vonbach等［12］研究显示，应用抗凝药物的患者，INR≥4的出血风险（OR为13，95%CI为1.2～15）明显高于INR控制在正常范围的患者。

2.3 防治措施 2008年及2010年，美国心脏学会（AHA）和美国心脏病学学会（ACC）联合美国胃肠学会（ACG）共同发布了专家共识［6，13］，对降低抗血小板治疗及应用NSAIDs胃肠道风险提出建议：（1）对于心血管疾病高危患者，长期口服抗血小板药物，应认真评估其获益与风险，在必要时采取相应的预防或治疗措施；（2）PPIs是预防NSAIDs和阿司匹林相关的胃肠道损害的首选药物，优于米索前列醇、H2RA；（3）推荐下列患者加用PPIs：急性心肌梗死后服用阿司匹林的患者；有溃疡并发症病史；有消化性溃疡（非出血性）病史；胃肠道出血患者；双联抗血小板治疗的患者；同时应用华法林等抗凝药物的患者；无上述情况但有下列1项以上危险因素包括消化不良或有胃食管反流症状，年龄＞60岁，使用糖皮质激素的高风险人群；（4）在出血与血栓形成有关的抗血小板治疗风险评估中，双联抗血小板治疗的高危心血管疾病患者可以进行内镜检查，心脏科和消化科应该合作以决定何时停止抗血小板治疗；（5）消化道出血患者，建议在内镜下止血同时给予持续静脉输注PPIs治疗，在3～7 d内没有发生再出血，可恢复抗血小板治疗，并密切监测患者溃疡出血复发的可能。

目前，多项研究涉及氯吡格雷与PPIs联用的不良反应，备受临床医师关注。有药代学研究表明不同的PPIs对氯吡格雷抗血小板作用的影响不同，其原因可能是不同种类PPIs对CYP2C19同工酶依赖程度不同［14］。CYP2C19是氯吡格雷生物活性转化的主要代谢酶，CYP2C19的活性对氯吡格雷生物活性转化过程起决定性作用［15⁃16］，而其微小突变即可影响PPIs在肝脏中的活性进而影响PPIs药动学和药效学，所以CYP2C19的基因多态性是影响PPIs临床效果的一个重要因素［17］。Li等［18］曾使用人类肝脏微粒体制备物和重组CYP2C19来研究奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑对CYP2C19活性竞争性抑制的效力强度和特异性，结果显示兰索拉唑＞奥美拉唑＞埃索美拉唑＞雷贝拉唑＞泮托拉唑。Small等［19］研究亦得到同样的结果。国内有研究对比5种不同的PPI与氯吡格雷联用对心血管事件发生风险的影响，结果提示奥美拉唑与雷贝拉唑影响氯吡格雷抗血小板作用从而会增加心血管事件的发生风险，而兰索拉唑、泮托拉唑与埃索美拉唑和氯吡格雷联用时对心血管事件发生无影响［20］。

3 糖皮质激素

糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称。超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和抑制免疫反应等多种药理作用，临床应用非常广泛，但是不适当的使用或长期大剂量使用可导致多种不良反应和并发症，消化系统的不良反应有诱发或加重溃疡、出血、穿孔。临床常用的糖皮质激素有：氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼松龙、地塞米松等。

3.1 临床特点 长期使用糖皮质激素可诱发或加重溃疡，这种溃疡往往是多发性的，一般发生于幽门前区，很少发生于十二指肠，且并发症（如出血、溃疡、穿孔等）发生率很高，有人称之为“甾体激素溃疡”，一般为隐匿性，初始没有症状，容易被忽视而漏诊，只有在病情严重时才会被发现。

3.2 发病机制 糖皮质激素诱发出血的机制尚未完全阐明，目前认为本类药物可促进胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜的保护能力，而使其易受胃酸的侵蚀；同时糖皮质激素能加强蛋白质分解代谢和抑制蛋白质合成，延缓胃黏膜损伤的修复。

3.3 防治措施 预防激素诱发上消化道出血的最佳方式是尽量根据每位患者的疾病特点选择激素的种类与剂型，给予最小的有效剂量，疗程尽量缩短；长期大剂量应用时，加用PPI和胃黏膜保护剂减少胃肠道黏膜损伤的发生；长期用药后撤药及停药应逐渐减量；减少危险因素（如HP感染，同时服用NSAIDs药物）等。

4 其他可能引起老年上消化道出血的药物

4.1 抗菌药物 多粘菌素B可损害胃黏膜上皮细胞从而干扰细胞膜功能，导致胃黏膜局部缺血、通透性改变，并促进组胺释放，引起消化性溃疡。复方磺胺甲恶唑可阻碍维生素K的利用，导致凝血功能障碍，引起消化道出血。

4.2 磺脲类降糖药 格列喹酮可促进胰岛素分泌，降低血糖，从而兴奋迷走神经，增加胃酸分泌，引起或加重溃疡，诱发出血。

4.3 利尿剂 呋塞米可能引起恶心、呕吐、上腹部不适等，大剂量应用可导致胃肠道出血，尤其与肝素合用时更容易发生；螺内酯可引起恶心、呕吐、腹泻、消化性溃疡。当螺内酯与其他可能导致溃疡的药物如NSAIDs、血小板聚集抑制剂、糖皮质激素和抗凝血剂联合应用时，发生胃肠道不良事件的危险也显著增加。

老年患者常合并多种疾病需要使用多种药物，当患者出现上消化道出血时，我们需要及时发现可能引起出血的药物，积极采取各项措施控制出血。同时严格掌握用药指征，了解用药风险，对老年患者进行合理的风险与收益评估，及时调整用药方案、积极采取预防措施，使上消化道出血的发生率降低。临床上使用有出血风险药物的同时是否加用保护胃黏膜的药物，还需权衡利弊，应结合患者的年龄、胃肠道状况、用药等情况综合考虑［21］。

［1］ Cai L，He J，Song Y，et al.Associa⁃tion of obesity with socioeconomic factors and obesity⁃related chronic diseases in rural southwest China［J］.Public Health，2013，127（3）：247⁃251.

［2］ Donze J，Rodondi N，Waeber G，et al.Major bleeding risk in anticoagu⁃lated patients receiving concomitant antiplatelet therapy：a prospective study［J］.Thromb Res，2013，131（6）：502⁃507.

［3］ Slattey J，Warlow CP，Shorrock CJ，etal.Riskofgastrointestinal bleeding during secondary prevention ofvasculareventswithaspirin⁃analysis of gastrointestinal bleeding during the UK⁃TLA trial［J］.Gut，1995，37（4）：509⁃511.

［4］ Goldstein JL，Johanson JF，Suchower LJ，et al.Healing of gastric ulcers with esomeprazole versus ranitidine in patients who continued to receive NSAID therapy：a randomized trial［J］.Am J Gastroenterol，2005，100（12）：2650⁃2657.

［5］ GoldsteinJL，MinerPBJr，Schlesinger PK，et al.Intragastric acid control in non⁃steroidal anti⁃in⁃flammatory drug users：comparison of esomeprazole，lansoprazole and pan⁃toprazole［J］.Aliment Pharmacol Ther，2006，23（8）：1189⁃1196.

［6］ Bhatt DL，Scheiman J，Abraham NS，et al.ACCF／ACG／AHA 2008 expertconsensusdocumenton reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use：a report of the American college of car⁃diology foundation task force on clini⁃cal expert consensus documents［J］. Circulation，2008，118（18）：1894⁃1909.

［7］ Papatheodoridis GV，Sougioultzis S，Archimandritis AJ.Effects of helico⁃bacter pylori and nonsteroidal anti⁃inflammatory drugs on peptic ulcer disease：a systematic review［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（2）：130⁃142.

［8］ Schlitt A，Rubboli A，Airaksinen KE，et al.Antiplatelet therapy and anticoagulants［J］.Lancet，2013，382（9886）：24⁃25.

［9］ Ibáñez L，Vidal X，Vendrell L，et al.Upper gastrointestinal bleeding associatedwithantiplateletdrugs［J］.AlimentPharmacolTher，2006，23（2）：235⁃242.

［10］陈慧，张艳，吴小盈，等.肠溶阿司匹林致冠心病患者上消化道出血不良反应调查［J］.中华临床医师杂志：电子版，2010，4（18）：1277⁃1281.

［11］Pirmohamed M，James S，Meakin S，et al.Adversedrugreactionsas cause of admission to hospital：pro⁃spective analysis of 18 820 patients［J］.BMJ，2004，329（7456）：15⁃19.

［12］Vonbach P，Reich R，Möll F，et al. Riskfactorsforgastrointestinal bleeding：ahospital⁃basedcase⁃control study［J］.Swiss Med Wkly，2007，137（49／50）：705⁃710.

［13］Abraham NS，Hlatky MA，Antman EM，et al.ACCF／ACG／AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump in⁃hibitorsandthienopyridines：a focused update of the ACCF／ACG／AHA2008expertconsensus document on reducing the gastroin⁃testinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use［J］.Am J Gastroen⁃terol，2010，105（12）：2533⁃2549.

［14］张勇，余长永，邹建军，等.质子泵抑制剂对氯吡格雷作用机制及临床研究进展［J］.世界华人消化杂志，2010，18（1）：75⁃80.

［15］Kim KA，Park PW，Hong SJ，et al. The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharma⁃codynamics of clopidogrel：a possible mechanism for clopidogrel resistance［J］.Clin Pharmacol Ther，2008，84（2）：236⁃242.

［16］Park BK.Cytochrome P450 enzymes in the heart［J］.Lancet，2000，355（9208）：945⁃946.

［17］Sakai T，Aoyama N，Kita T，et al. CYP2C19 genotype and pharmacoki⁃netics of three proton pump inhibitors in healthy subjects［J］.Pharm Res，2001，18（6）：721⁃727.

［18］Li XQ，Andersson TB，Ahlström M，et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump⁃inhibiting drugs omeprazole，esomeprazole，lanso⁃prazole，pantoprazole，and rabeprazoleonhumancytochrome P450 activities［J］.Drug Metab Dis⁃pos，2004，32（8）：821⁃827.

［19］Small DS，Farid NA，Payne CD，et al.Effectsoftheprotonpump inhibitor lansoprazole on the pharma⁃cokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel［J］.J Clin Pharmacol，2008，48（4）：475⁃484.

［20］齐乐，陈洪.不同质子泵抑制剂与抗血小板药物联用时心血管安全性Meta分析［J］.东南大学学报：医学版，2013，32（3）：308⁃316.

［21］中华医学会心血管病学分会.抗血小板治疗中国专家共识［J］.中华心血管病杂志，2013，41（3）：183⁃194.

R 573.2

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2015.03.004

2015⁃01⁃15）

210024江苏省南京市，江苏省省级机关医院消化内科