IL-18、TNF-α、VEGF在宫腔粘连患者子宫内膜中的表达及临床意义

张 莉 吴乃文 杨永华

大连市妇幼保健院妇产科，辽宁大连 116023

宫腔粘连症是子宫腔、子宫峡部、子宫颈管、因创伤继发感染所造成的粘连，临床出现闭经、月经过少和不育者。其发病率逐年增加是引起不孕的重要原因，占继发性闭经1.7%，占不孕症40%[1]。本研究对宫腔粘连患者子宫内膜中细胞因子的表达分析，探讨其在宫腔粘连发病过程中的作用，旨在提高患者预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究资料来自于我院2010年1月～2013年收治的经宫腔镜检查确诊的宫腔粘连患者80例，年龄22～35岁，平均（28.3±4.1）岁，病程1～120个月，平均34个月。均有闭经或月经过少、周期性腹痛、不孕及反复流产等临床症状。所有患者均符合夏恩兰著《宫腔镜学及图谱》中宫腔粘连诊断标准[2]及ESGE的分类标准[3]。排除标准：所有患者均无妇科内分泌疾病；年龄大于40岁；近半年内服用激素类药物以及携带宫内节育器者；严重心肝肾疾病者；出血类疾病、恶性肿瘤、免疫缺陷以及急性感染状态者。80例子宫粘连患者中重度粘连者40例，中度粘连者40例，另选择同期行宫腔镜下子宫纵膈切除术的非宫腔粘连患者40例作为对照组，三组患者年龄、体质量、手术方式等一般资料无统计学差异，具有可比性。

1.2 治疗方法

采用德国WOLF公司生产的27F主动式连续灌流式宫腔电切镜及配套自动液体膨宫机，所有患者均常规术前准备，取膀胱截石位，灌流介质采用膨宫压力设定为100mm Hg + 0.9%NS，探测子宫腔深度，扩子宫颈管至6.5～7.0 mm，置入宫腔镜。切割功率设定为80～100W，电凝功率设定为30～60W。对重度宫腔粘连，为避免损伤过多的正常子宫内膜，可分次手术，两次手术间隔60d[4]。对手术创面大、出血多的患者，多在术后放置宫腔气囊导尿管，向气囊内注入生理盐水8～10mL，起到压迫止血作用。术后要注意观察阴道出血情况，如有大量鲜血流出，应及时报告医生，遵医嘱给予处理。如无异常一般术后24h撤掉宫腔气囊导尿管。

1.3 标本采集与检测

本研究经医院伦理委员会批准同意，所有患者及家属知情并签订同意书，三组在宫腔镜手术同时取适量子宫内膜组织。标本采用生理盐水冲洗，并放入4%多聚甲醛溶液中固定，常规石蜡包埋，5 μm厚连续切片，供免疫组化检测用。链霉菌抗生物素蛋白过氧化物酶连结法（streptavidin perosidase，SP）法染色（试剂均购自北京博奥森生物技术有限公司）。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS15.0软件包进行统计处理，计量数据以（±s）表示，计量数据比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

重度粘连组子宫内膜中IL-18、TNF-α及VEGF的表达高于对照组及中度粘连组，差异有统计学意义（P＜0.05）；中度粘连组中IL-18、TNF-α及VEGF的表达高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1 ～ 3。

3 讨论

宫腔粘连多发生于人工流产手术、葡萄胎、正常产后和刮宫术后，因操作不当造成内膜基底部全部或部分损坏或缺失，引起宫腔闭锁或部分粘连，导致宫腔容受缩小，受精卵不能着床[5-6]。少数是由于一般或特异性炎症，如结核、淋病等感染，或妇科手术，如子宫肌瘤挖除术的损伤等[7]。宫腔粘连大约90%的病例因刮宫过度所引起，少数见于急性内膜炎后引起，有时与子宫内膜异位症并存。子宫内膜因操作不当、感染、多次人流等引起损伤和发生感染。引起的炎症反应产生大量炎症细胞及炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）、TGF-β、胰岛素样生长因子-1等的释放，这些炎症因子的释放，使VEGF的表达升高导致宫腔粘连。宫腔粘连引起子宫性不孕的表现由主要依粘连部位和范围而异，宫腔粘连综合征发生粘连部位56%发生在子宫腔，24%影响到子宫腔和宫颈管，20%在子宫峡部[8]。表现为闭经、月经稀少、痛经、月经过多（也有月经正常者）、宫腔粘连使宫腔变形或输卵管开口处阻塞而致不孕，宫腔变形及子宫内膜血供不足，导致流产或早产[9]。合并颈管粘连者可引起经血潴留、宫腔积血积液或积脓。相关研究认为由于宫腔操作引起炎症反应或发生无菌性炎症，产生大量炎症细胞及炎症因子，如IL-18、TNF-α、VEGF等，在这些因子作用下能使子宫内膜MMP产生减少，活性降低[10-11]，而MMP是一种与锌离子结合、能分解细胞外基质（extracellular matrixc，ECM）的蛋白酶[12]，由于 IL-18、TNF-α、VEGF等细胞因子改变，使受损的子宫内膜局部ECM降解减少，ECM在子宫内膜中大量堆积，子宫内膜逐渐被结缔组织取代，最终导致子宫内膜纤维化，形成IUA[13-14]。本研究中结果显示重度粘连组子宫内膜中IL-18、TNF-α及VEGF的表达高于对照组及中度粘连组，差异有统计学意义（P＜0.05）；中度粘连组中IL-18、TNF-α及VEGF的表达高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示白介素 -18（IL-18）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）及血管内皮生长因子（VEGF）均参与宫腔粘连的发生发展。

表1 中度和重度粘连组子宫内膜组织中IL-18、TNF-α、VEGF的表达（±s）

表1 中度和重度粘连组子宫内膜组织中IL-18、TNF-α、VEGF的表达（±s）

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表2 中度粘连组和对照组子宫内膜组织中IL-18、TNF-α、VEGF的表达（±s）

表2 中度粘连组和对照组子宫内膜组织中IL-18、TNF-α、VEGF的表达（±s）

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表3 重度粘连组和对照组子宫内膜组织中IL-18、TNF-α、VEGF的表达（±s）

表3 重度粘连组和对照组子宫内膜组织中IL-18、TNF-α、VEGF的表达（±s）

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