黄芪甲苷对慢性萎缩性胃炎大鼠的影响

李祎群谢建群龚雨萍孙玉娇

（1上海中医药大学龙华医院脾胃病科，2脾胃病研究所 上海 200032；3上海交通大学医学院附属仁济医院中医科 上海 200127）

黄芪甲苷对慢性萎缩性胃炎大鼠的影响

李祎群1，3谢建群2△龚雨萍1孙玉娇3

（1上海中医药大学龙华医院脾胃病科，2脾胃病研究所 上海 200032；3上海交通大学医学院附属仁济医院中医科 上海 200127）

目的探讨黄芪甲苷（astragalosideⅣ，ASⅣ）对慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）大鼠的作用及机制。方法将32只SD大鼠采用随机数字表法分为空白对照组、CAG模型组、ASⅣ低剂量组和ASⅣ高剂量组，每组8只。空白对照组按照常规进行喂养，CAG模型组给予蒸馏水2 mL/d灌胃，ASⅣ低剂量组给予ASⅣ10 mg/kg灌胃，ASⅣ高剂量组给予ASⅣ40 mg/kg灌胃，观察各组大鼠的生长情况，并于21周后采用脊椎脱臼法处死大鼠。观察胃黏膜病理情况并对炎症和萎缩评分，测试血清一氧化氮（nitric oxide，NO），诱导型一氧化氮合成酶（induced nitric oxide synthase，iNOS），总一氧化氮合成酶（total nitric oxide synthase，TNOS），超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）抑制率和SOD活力。结果病理显示CAG模型组造模成功，ASⅣ组炎性反应及萎缩程度较模型组轻，其中高剂量组更明显。ASⅣ治疗组体质量高于较模型组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。ASⅣ高剂量可以降低CAG大鼠血清升高的NO、iNOS、TNOS。ASⅣ高剂量可以升高CAG大鼠血清降低的SOD活力及SOD抑制率。而ASⅣ低剂量组仅在iNOS中表现出显著性差异。结论ASⅣ干预可以改善CAG模型SD大鼠的胃黏膜病理病变，其作用机制可能是其抑制CAG大鼠血清NO 和iNOS，增加SOD活力，从而促进机体清除氧自由基，减轻或阻断组织的脂质过氧化反应，保护胃黏膜。

胃炎； 萎缩； 黄芪甲苷； 一氧化氮； 诱导型一氧化氮合成酶； 超氧化物歧化酶； 大鼠

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是指胃黏膜上皮反复受到损伤，导致胃固有腺体减少，伴或不伴纤维化、肠化生和（或）假幽门腺化生的一种慢性胃部疾病。CAG是一种渐进性疾病，每年的癌变率为1%～3%，来自日本、中国、坦桑尼亚、多米尼加共和国、荷兰和莫桑比克的流行病学研究都显示CAG和胃癌发生之间存在联系［1-5］。CAG病程较长，中医认为病久则虚，在脾胃虚弱的基础上，内生痰湿，瘀阻脉络，进而导致萎缩或异型增生的发生，属于本虚标实的疾病。黄芪是一味重要的补气中药，有许多以黄芪为君药治疗胃炎的传统名方，如黄芪建中汤、补中益气汤等，但目前国内尚无黄芪单体的相关实验研究报道，而中药单体在实验研究方面有无可替代的优势。本研究拟以黄芪甲苷（astragalosideⅣ，ASⅣ）干预CAG大鼠，并探讨其对CAG大鼠血清一氧化氮（nitric oxide，NO），诱导型一氧化氮合成酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）和超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）的作用。

材料和方法

药物和仪器ASⅣ，纯度98%（成都科程生物科技开发有限公司，批号：20130521）；脱氧胆酸钠（索莱宝公司，批号：302-95-4）；氨水，分析纯，25%纯度（上海羽飞阳化工有限公司）；NO试剂盒（南京建成生物工程研究所，批号：20131021）；NOS试剂盒（南京建成生物工程研究所，批号：20140312）；SOD试剂盒（南京建成生物工程研究所，批号：20131223）。双蒸蒸馏水、4%甲醛溶液及动物饲料由上海中医药大学动物实验中心提供。纯水仪（美国Millipore公司），酶标仪（美国Bio Tek公司），显微镜（日本Olympus公司）。

实验动物及分组SPF级健康SD大鼠32只，体质量（200±10）g，购于上海斯莱克实验动物有限公司［许可证号：SCXK（沪）2012-0002］。饲养环境温度（20±2）℃，湿度50%～60%，光照黑暗12 h交替。1个月后体质量达到270～290 g，按体质量编号，根据随机号分为4组，A组：空白对照组，B组：CAG模型组，C组：ASⅣ低剂量组，D组：ASⅣ高剂量治疗组，每组8只。

CAG动物模型的制备及给药A组正常饲料喂养，其余3组根据文献［6-7］造模。每日清晨20 mmol/L脱氧胆酸钠（DOC）溶液2 m L灌胃；每周二、四清晨50度高粱酒2 m L灌胃，灌胃当天禁食；0.5%氨水每日自由饮用，氨水放在避光瓶中，并采用黑色布套包住，每天更换氨水。造模21周，建立CAG大鼠模型。

每日下午给药，A组常规喂养，B组蒸馏水2 m L灌胃，C组ASⅣ10 mg/kg灌胃，D组ASⅣ40 mg/kg灌胃，每周五上午测体质量，观察动物整体状态，记录21周。

病理及外周血NO，SOD，iNOS含量检测21周后以乙醚麻醉大鼠，打开胸腔，心脏取血，静置2 h后，3 000 r/min，离心10 min，取上清液，-20℃冰箱保存。打开大鼠腹腔，沿胃大弯由幽门到贲门剪开，平铺展开，观察胃组织，在幽门和胃窦间取组织块，放置于灌满4%甲醛溶液的试管。

组织固定、脱水、透明，石蜡包切片，苏木精-伊红（HE）染色后病理读片，根据文献［8-9］对SD大鼠胃体做病理评分，病理评分标准如下。炎症：无淋巴细胞或粒细胞浸润，0分；轻度黏膜淋巴细胞浸润，1分；中度黏膜淋巴细胞浸润，有多灶性黏膜淋巴聚集，2分；广泛的多灶性黏膜淋巴聚集，3分；多灶性黏膜和黏膜下淋巴聚集，4分。萎缩：壁细胞和腺体结构保存，0分；少量壁细胞损失，腺体结构保存，1分；适度的壁细胞损失，腺体结构保存，2分；大量的壁细胞损失，腺体分支和增生，3分；大量的壁细胞损失，腺体分支和增生的黏膜下腺体突出，4分。

按试剂盒标示的方法，微板酶标法和分光光度计测定各组外周血NO、iNOS、SOD含量。

统计分析SAS 9.1.3软件对数据进行分析，采用单因素方差分析方法进行有效性评价，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

动物的整体状态和体质量情况A组动物健康生长，随饲养时间的增加，体质量增加，后期活动灵活，体型肥胖。B组、C组、D组造模后，整体生长情况较A组差，皮毛光泽度缺失、毛糙，大鼠活动性减少，喜在角落聚集，灌胃时反抗力度降低，D组情况略较其他两组好。

4组体质量采用第1、5、9、13、17、21周数据进行分析，结果如表1。4组的组间比较，F=5.76，P=0.034，体质量差异具有统计学意义。由于动物生成过程中体质量会有自然增加，因此前后的体质量差异不在分析结果中。

表1 ASⅣ对CAG大鼠各周体质量的影响Tab 1 The effect of ASⅣon the weight of CAG rats in different weeks（±s，n=8）

表1 ASⅣ对CAG大鼠各周体质量的影响Tab 1 The effect of ASⅣon the weight of CAG rats in different weeks（±s，n=8）

（1）vs.Group B，P＜0.05；（2）vs.Group A，P＜0.05.

颈椎脱臼法处死大鼠后，在肉眼下观察大鼠的胃腔，A组大鼠胃黏膜皱襞完整且连续，表面光滑，呈鲜红色，胃壁表面覆有黏液；B组大鼠胃壁黏膜相对较薄，呈淡红色、灰白色或白色，表面无光泽，表面黏液较少，有散在的出血点、水肿，褶皱减少，且弹性缺失，D组胃黏膜呈现炎性反应表现，黏膜表面存在水肿和散在的出血点，褶皱减少，厚度变薄，但程度较B组轻。

ASⅣ对CAG大鼠血清iNOS，TNOS和NO的影响血清iNOS各组间比较F=14.942，P= 0.000；两两比较中B组较A组显著升高，C组和D组与B组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），说明ASⅣ低剂量和高剂量可以显著降低CAG大鼠升高的血清iNOS；ASⅣ低剂量与ASⅣ高剂量比较，差异无统计学意义（表2）。

表2 ASⅣ对CAG大鼠血清iNOS、TNOS、NO的影响Tab 2 The effect of ASⅣon iNOS，TNOS and NO in serum of CAG rats（±s）

表2 ASⅣ对CAG大鼠血清iNOS、TNOS、NO的影响Tab 2 The effect of ASⅣon iNOS，TNOS and NO in serum of CAG rats（±s）

TNOS各组间比较F=4.034，P=0.017；B组较A组显性著升高，C组与B组比较，差异无统计学意义，D组与B组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），ASⅣ高剂量可以显著降低CAG大鼠升高的血清TNOS。

NO各组间比较的F=12.872，P=0.000差异具有统计学意义。B组较A组显性著升高，C组与B组比较，差异无统计学意义；D组与B组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），说明ASⅣ高剂量可以降低CAG大鼠升高的血清NO。

ASⅣ对CAG大鼠血清SOD影响SOD活力和SOD抑制率，B组与A组比较，差异均有统计学意义，CAG大鼠血清SOD活力和SOD的抑制率降低；C组与B组比较，差异均无统计学意义；D组与B组比较，差异均有统计学意义，ASⅣ高剂量可以升高CAG大鼠降低的血清SOD活力和SOD抑制率（表3）。

表3 ASⅣ对CAG大鼠血清SOD抑制率和SOD活力影响Tab 3 The effect of ASⅣon SOD inhibition rate and activity in serum of CAG rats（±s）

表3 ASⅣ对CAG大鼠血清SOD抑制率和SOD活力影响Tab 3 The effect of ASⅣon SOD inhibition rate and activity in serum of CAG rats（±s）

（1）vs.Group B，P＜0.01；（2）vs.Group A，P＜0.01.

ASⅣ干预CAG大鼠后胃组织病理A组：胃黏膜及黏膜下层组织，胃黏膜上皮主细胞、壁细胞和黏液细胞排列整齐，分布均匀。B组：胃黏膜层腺体萎缩变薄、变小，排列较紊乱，少量纤维组织增生。C组：胃窦部黏膜腺体萎缩变薄。D组：胃黏膜下层轻度水肿，较多炎细胞浸润（图1）。

图1 ASⅣ对CAG大鼠胃组织病理的影响（×200）Fig 1 The effect of ASⅣon gastric histopathology in CAG rats（×200）

各组胃黏膜炎症和萎缩病理评分情况如表4所示。炎症情况，B与A组比较，差异有统计学意义（P=0.000）；C组与B组比较，差异有统计学意义（P=0.019）；D组与B组比较，差异有统计学意义（P=0.042）；说明造模后，SD大鼠胃黏膜发生炎症，而ASⅣ干预可以减轻胃黏膜的炎症情况。萎缩情况，B与A组比较，差异有统计学意义（P= 0.000）；C组与B组比较，差异有统计学意义（P= 0.003）；D组与B组比较，差异有统计学意义（P= 0.000）；说明造模后，SD大鼠胃黏膜发生萎缩改变，而ASⅣ干预可以减轻胃黏膜的萎缩情况。

讨 论

黄芪为豆科多年生草本植物蒙古黄芪（astragalus membranaceus Bgevar.mongholicus）或膜荚黄芪（astragalusmembranaceus Fisch. Bunge）的干燥根。具有补气升阳，健脾益肺固表，脱毒生肌，利水消肿的作用。其主要化学成分有黄芪皂苷、黄芪多糖、黄芪异黄酮等。目前以皂苷中的ASⅣ作为黄芪药材质量的评价标准。ASⅣ的毒性试验尚未见报道，但黄芪干冻粉和黄芪总苷口服液毒性试验中，均证明黄芪毒性甚小，是较安全的药物［10-12］。实验报道ASⅣ具有诱导NO释放，抗脂质过氧化、清除氧自由基、抗凋亡，减轻钙离子超载作用［13-15］。

NO（即血管内皮舒张因子）在生物体内作为一种反应性极强的自由基，兼有第二信使和神经递质作用，同时又是一种效应分子，参与机体的免疫调节，能抵御细胞内外有害因素侵害细胞，起到主动防御的功能［16-18］。另一方面，NO作为一种重要的关键性炎性递质，在炎性反应的病理刺激下，炎性反应组织内大量的中性粒细胞和单核巨噬细胞聚集浸润，在细胞因子、白介素、肿瘤坏死因子等的作用下，使iNOS活化并产生大量NO，直接引起细胞毒性作用，从而导致铁、能量代谢异常，影响蛋白功能，导致正常基因突变，或者通过与氧自由基氧化生成毒性更大的亚硝酸根离子（OONO-）和羟自由基（- OH）导致细胞膜脂质过氧化损伤，引起器官衰竭或肿瘤的发生［19-23］。韩淑杰等［24］在人胃病iNOS、P53表达的研究中显示胃黏膜病变早期，炎性细胞中iNOS产生增多，NO升高，其起到抗感染、减轻黏膜炎症、防止细胞损伤、诱导细胞凋亡的细胞保护作用。而不典型增生和胃癌组iNOS在腺上皮细胞的表达率明显高于慢性浅表性胃炎和CAG组，且与P53的表达呈正相关。说明腺上皮细胞中iNOS升高，起的是细胞毒作用及抑制凋亡、诱导细胞突变的作用，可能是参与胃癌形成的早期事件。

表4 SD大鼠胃体病理学评分比较Tab 4 Comparison of gastric body pathology scores in SD rats（n=8）

NO在胃肠道内皮中广泛分布，对胃黏膜具有显著的保护作用［25-27］，是胃黏膜免疫防护屏障，可以调节许多基因的表达［28］。NO在体内非常不稳定，因此iNOS的活性是NO作用的关键，直接影响了NO的生成量和生物效应。报道显示iNOS在慢性浅表性胃炎、胃黏膜肠上皮化生、胃黏膜不典型增生及胃癌组织中的表达呈平行性递增关系，并与Ki67的表达阳性率升高基本同步，表明iNOS与肿瘤细胞的分裂增殖关系密切，在胃癌的发生发展过程中起促进作用［29-30］。本实验研究结果显示，大鼠在22周的CAG造模后，血清NO及iNOS明显升高，肉眼下胃黏膜组织出现散在充血点并伴有水肿，镜下显示胃组织中胃腺体萎缩，炎性反应细胞浸润，细胞排列形态紊乱，其间有纤维组织增生等萎缩病理表现。说明CAG大鼠体内出现炎性反应，导致体内的NO浓度上升，而ASⅣ干预减轻了大鼠胃的炎性反应，血清中NO和iNOS的含量降低，表明ASⅣ对CAG模型大鼠具有抗炎和减轻萎缩的作用，但其具体作用机制尚不清楚。

SOD是机体清除自由基最主要的标志酶，其在胃壁细胞内活性较高，文献报道［31］CAG患者胃黏膜组织中的SOD活力显著降低。本研究结果显示CAG大鼠血清SOD活力较正常饲养大鼠显著降低，说明GAG大鼠体内清除自由基能力下降，导致机体抗氧化能力下降，从而易受过氧化脂质损害。而在ASⅣ干预下，CAG大鼠血清SOD活力得到显著提高，能更有效地清除自由基，保护胃黏膜受到损伤，从而改善了CAG大鼠胃黏膜病理、氧化应激及黏膜炎性反应的作用。

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The therapeutic effect of astragalosideⅣon chronic atrophic gastritis rats

LI Yi-qun1，3，XIE Jian-qun2△，GONG Yu-ping1，SUN Yu-jiao3
（1Department of Gastroenterology，2Institute of Gastroenterology，Longhua Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China；3Department of Traditional Chinese Medicine，Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200127，China）

ObjectiveTo investigate the effect and the action mechanism of astragalosideⅣ（ASⅣ）intervention on chronic atrophic gastritis（CAG）rats.MethodsThirty-two SD rats were randomly and equally divided into blank control group，CAG model control group，ASⅣlow dose group and ASⅣhigh dose group.The blank control group natural was dieted for 21 weeks，the rest groups were made CAG animal model according to the references.The blank control group received gavage 2 m L distilled water every day.The rats in ASⅣlow dose group received ASⅣ10 mg/kg gavage everyday.The rats in ASⅣhigh dose group received ASⅣ40 mg/kg gavage every day.Weight and generation were observed.After 21weeks the rats were killed，their gastric mucosa pathology was observed，inflammation and atrophy score was counted，and serum nitric oxide（NO），induced nitric oxide synthase（iNOS），total nitric oxide synthase（TNOS），Super oxide dismutase（SOD）inhibition rate and activity were tested.ResultsThe pathologic result proved that CAG rat model was built successfully.Reducing inflammation and shrinking reaction happened in ASⅣgroup，and happened more obviously in high dose group.Weight of rats in model control group were less than those in blank control group and the treatment groups（P＜0.05）.Weight of rats in AS Ⅳgroups were more heavier than those in model control group（P＜0.05）.ASⅣhigh dose therapy could reduce NO，iNOS and TNOS in serum of SD rats which would increase in CAG model rats. Meanwhile，ASⅣhigh dose therapy could elevate SOD activity and SOD inhibition rate in serum of SD rats which would be declining in CAG model rats.ConclusionsGastric mucosal inflammation and atrophy in CAG model SD rats could be improved by ASⅣintervention.Inhibiting the CAG rats' serum NO and iNOS，increasing SOD activity，improving the body eliminate oxygen free radical，thus reducing or blocking lipid peroxidation，protecting gastric mucosa may be effect and action mechanism of ASⅣon CAG.

gastritis； atrophic； astragaloside Ⅳ； nitric oxide； induced nitric oxide synthase；superoxidedismutase； rat

R 573.3+2

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.05.007

2015-05-18；编辑：王蔚）

上海市教委预算内项目（2012Jw19）；上海市教委重点学科项目（J50305）

△Corresponding author E-mail：xiejianqun@live.cn

*This work was supported by the Shanghai Leading Academic Budget Project（2012Jw19）and the Shanghai Leading Academic Discipline Project（J50305）.