鼠神经生长因子治疗重症手足口病的临床观察

朱 磊，刘 冉，许 凤，孟露露，尹 红

鼠神经生长因子治疗重症手足口病的临床观察

朱 磊1，刘 冉1，许 凤1，孟露露1，尹 红2*

目的 观察鼠神经生长因子治疗重症手足口病(HFMD)的临床疗效。方法 将110例重症HFMD患儿随机分为观察组及治疗组，选择同期30名门诊体检健康儿童作为对照组。观察组予以抗病毒、降颅压等治疗，治疗组在观察组的基础上加用鼠神经生长因子治疗。收集体检儿童和重症HFMD患儿治疗前后外周静脉血，用酶联免疫吸附试验双抗体夹心法检测患儿血浆S-100β蛋白和血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。分析比较两组重症HFMD患儿临床疗效及NSE、S-100β的变化情况。结果 重症手足口病患儿的血清NSE及S-100β分别为(17.49±4.36) μg/L、(490.17±119.57) ng/L，明显高于对照组[(8.74±2.21)μg/L、(295.60±90.96)ng/L]，两组比较差异均有统计学意义(t=-9.33、-6.18，P<0.01)。治疗组患儿的退热时间、神经系统阳性体征转阴时间分别为(3.62±1.14)、(3.25±0.96) d，均较对照组[(4.50±0.99)、(4.32±0.93) d]明显缩短，差异有统计学意义(t=2.27、3.08，P<0.05)。治疗组总有效率及后遗症发生率分别为90.91%、5.45%，观察组为76.36%、18.18%，两组比较，差异有统计学意义(χ2=4.54、4.27，P<0.05)。治疗7 d后，两组患儿血浆NSE及S-100β均较治疗前显著改善(P<0.01)，治疗组治疗前后血浆NSE及S-100β差值分别为(-9.26±1.98) μg/L、(-179.14±42.66) ng/L，观察组治疗前后血浆NSE及S-100β差值为(-4.58±2.91) μg/L、(-70.80±18.02) ng/L，两组比较差异有统计学意义(t=5.14、9.06，P<0.01)。结论 鼠神经生长因子能有效减轻脑组织损伤，提高临床疗效，有助于重症HFMD患儿疾病的转归。

鼠神经生长因子；手足口病；神经元特异性烯醇化酶

0 引言

手足口病(Hand,foot and mouth disease，HFMD)是由肠道病毒感染引起的常见传染病，以婴幼儿发病为主。轻症患儿主要表现为发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹，约1周可自愈，重症患儿可出现严重并发症如无菌性脑膜炎、急性弛缓性麻痹、心肌炎、神经源性肺水肿(NPE)等，甚至导致患儿死亡[1-3]。目前该病尚无特效疗法，以降低颅内压、抗病毒、保护重要脏器功能及退热止惊等综合治疗为主。既往研究提示，鼠神经生长因子具有营养、保护及修复神经元等功效，对神经系统疾病疗效显著[4-5]。我院应用鼠神经生长因子治疗重症HFMD，疗效较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2012年4月至2014年6月收治重症HFMD患儿260例，将入院时处于急性期的110例患儿纳入本研究，均符合卫生部发布的HFMD诊疗指南(2010年版)重症HFMD的诊断标准[6]。采用随机数字表法将110例患儿分为观察组及治疗组。观察组55例，男29例，女26例，年龄7个月～3岁5个月，平均(1.8±0.7)岁；治疗组55例，男30例，女25例，年龄7个月～3岁4个月，平均(1.7±0.8)岁。选择同期门诊体检健康儿童30名作为对照组。三组患儿性别、年龄均具有可比性。患儿家长均知情同意并经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组入院后予以抗病毒、降颅压、保护脏器功能等治疗；治疗组在观察组基础上加用鼠神经生长因子(商品名：苏肽生，批准文号：国药准字S20060023，规格：30 μg/支，北京舒泰神生物制药股份有限公司) 30 μg/d肌肉注射。两组均以7～10 d为1个疗程。所有入院对象治疗开始前和治疗7 d后空腹采静脉血3 mL置于真空无菌采血管中，离心分离血清后置于-20 ℃冰柜中保存。用酶联免疫吸附试验双抗体夹心法检测患儿血浆S-100β蛋白和血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。

1.2.2 临床疗效判断标准[7]显效：治疗48 h内体温恢复至正常，恢复进食，临床症状好转，无其他并发症；有效：治疗72 h内体温恢复至正常水平，临床症状好转，5 d内无流涎现象，能正常饮食、玩乐，无其他并发症发生；无效：治疗后4 d仍发热，临床症状无缓解或加重，出现严重并发症。有效为显效+有效。

1.2.3 观察指标 ①比较两组患儿临床疗效、发热消退时间、神经系统阳性体征转阴时间和皮疹消退时间。②比较两组患儿治疗前后血清NSE、S-100β蛋白水平变化情况。③随访2个月观察两组患儿神经系统后遗症发生率。

2 结果

2.1 对照组与重症HFMD组患儿血清NSE及S-100β水平比较 重症HFMD患儿NSE及S-100β均明显高于正常对照组(P<0.01)。见表1。

表1 对照组与重症HFMD患儿NSE、S-100β水平比较

2.2 两组临床疗效比较 治疗组总有效率高于观察组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿临床疗效比较(例)

注：*与观察组比较，χ2=4.25，P<0.05

2.3 两组临床相关指标比较 治疗组患儿退热时间、神经系统阳性体征转阴时间短于观察组(P<0.05)。见表3。

表3 两组退热时间、神经系统阳性体征转阴时间及皮疹消退时间比较(d)

2.4 两组重症HFMD患儿治疗前后NSE、S-100β水平变化 治疗前，两组患儿血清NSE、S-100β比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，两组患儿血清NSE、S-100β均降低(P<0.01)，且治疗组上述指标低于观察组(P<0.01)。见表4。

2.5 两组重症HFMD患儿神经系统后遗症发生率比较 随访2个月，观察组患儿神经系统后遗症发生率为18.18% (10/55)，治疗组患儿神经系统后遗症发生率为5.45% (3/55)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.27，P<0.05)。

表4 两组重症HFMD患儿治疗前后NSE、S-100β水平变化

注：*与观察组比较，P<0.01

3 讨论

HFMD是由肠道病毒引起的急性传染病，以柯萨奇A组16型(CoxA16)、肠道病毒71型(EV71)多见，多发生于学龄前儿童，尤其是3岁以下年龄组发病率最高。HFMD患儿一旦出现神经系统受累的表现即为重症病例[6,8-10]，神经系统功能受损程度及其恢复情况一直是临床治疗过程中关注的焦点。NSE是一种酸性的可溶性蛋白质，在脑组织中广泛存在，不存在于非神经组织中，具有稳定的理化性质[11]。正常情况下，脑脊液和血液中含量甚微，神经元受损后，NSE可通过受损的包膜及血脑屏障释放入血液和脑脊液中，是目前评估脑损伤严重程度和预后的敏感指标，其血清水平能直接反映中枢神经系统损伤的程度和范围[12]。S-100蛋白由α、β两种亚基组成，其中S-100αβ和S-100ββ被称为S-100β蛋白，是S100家族在脑内主要和最具活性的成员，约96%存在于脑内，对中枢神经系统组织具有高度特异性，因此被认为是脑内特异性蛋白[13]。血清S-100β水平可反映中枢神经系统损伤引起的脑脊液变化，是早期评价亚临床脑损伤的有效标记[14]。本研究发现，重症HFMD患儿血浆NSE、S-100β水平明显高于正常对照组，证实重症HFMD存在明显脑损伤，与既往研究[13,15-16]相符合。

鼠神经生长因子是从小鼠颌下腺分离出的细胞生长因子，对神经系统的正常细胞具有较强的营养作用，其与人类神经生长因子的同源性高达90%[17]。王健彪等[18]研究发现，鼠神经生长因子能有效改善重症病毒性脑炎患儿的临床症状。诸多临床研究[19-20]亦证实，鼠神经生长因子对新生儿缺氧缺血性脑病及脑出血等脑损伤有良好的修复作用，然而关于鼠神经生长因子治疗重症HFMD的临床研究较少。本研究发现，鼠神经生长因子治疗重症HFMD能有效改善临床症状，提高临床疗效，降低神经系统后遗症发生率。进一步分析比较治疗前后两组患儿血清NSE、S-100β水平发现，治疗后两组患儿脑损伤程度较治疗前均改善，但鼠神经生长因子治疗组患儿NSE、S-100β水平较常规治疗组进一步降低，差异有统计学意义。综上所述，在常规治疗基础上加用鼠神经生长因子，能有效减轻重症HFMD患儿脑组织损伤，有助于重症HFMD患儿疾病的转归。

[1] 杨绿绿,梁世山,陈燕惠.合并脑炎的重症手足口病的临床特点[J].中国小儿急救医学,2013,20(3):289-291.

[2] 茹维平,王彦霞,康锴,等.危重型手足口病临床症状及预警因素分析[J].郑州大学学报:医学版,2011,46(4):608-610.

[3] 原琳,赵莹,岳阳阳,等.并发神经源性肺水肿的手足口病死亡患儿的临床特点研究[J].中国小儿急救医学,2014,21(6):388-389.

[4] 吴倩,邓扬嘉.鼠神经生长因子对急性脑血管病认知功能及运动功能恢复的影响[J].中华神经医学杂志,2013,12(7):737-739.

[5] 方雅秀,谭燕,侯乐,等.鼠神经生长因子治疗病毒性脑炎的疗效[J].实用医学杂志,2013,29(11):1837-1838.

[6] 中华人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南(2010年版)[EB/OL].http://www.moh.gov.cn/publicffles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201004/46884-htm.2010-04-21.

[7] 王芳,熊利芳.痰热清注射液联合利巴韦林治疗小儿手足口病疗效观察[J].中国中医急症,2014,23(6):1148-1149.

[8] 李侗曾，姜太一，梁连春.手足口病患儿血清细胞因子水平变化及免疫球蛋白治疗效果分析[J].国际儿科学杂志，2014，41(4):427-430.

[9] 叶红莲,潘晓丽,张楠楠.脑干听觉诱发电位对重症手足口病神经系统损害的早期诊断价值[J].中国小儿急救医学,2014,21(6):362-365.

[10]李立浩，马力忠，李正然，等.轻度低温在救治危重手足口病患儿中的作用[J].国际儿科学杂志，2014,41(1):104-105.

[11]温大科,陈旭光,张申,等.EV-71感染手足口病患儿血神经元特异性烯醇化酶水平变化及其临床意义[J].海南医学,2014,25(8):1150-1151.

[12]Bohmer AE,Oses JP,Schmidt AP,et al.Neuron-specific enolase,S100B,and glial fibrillary acidic protein levels as outcome predictors in patients with severe traumatic brain injury [J].Neurosurgery,2011,68(6):1624-1630.

[13]吴涛,李燕娜,潘晓芬,等.手足口病合并病毒性脑炎患儿脑脊液蛋白S-100β蛋白测定的意义[J].中国小儿急救医学,2012,19(2):181-182.

[14]郭予雄,钟敏泉,翟琼香,等.NSE、MBP和S-100β蛋白在重症EV7 1脑炎中的临床应用价值[J].实用医学杂志,2012,28(19):3192-3195.

[15]邱建武,李湘玲,邱燕玲,等.血清NSE在手足口病患儿神经系统受累早期诊断的意义[J].中华全科医学,2013,11(7):1018-1019.

[16]乐高钟,吴小秧,文如泉,等.血清S-100B、神经烯醇化酶在重型手足口病患儿颅脑损伤中的检测意义[J].实用医学杂志,2014,30(3):412-415.

[17]单百卉,巫毅,郑玉洁,等.鼠神经生长因子注射剂治疗老年带状疱疹神经痛的疗效[J].中国老年学杂志,2013,33(6):1395-1396.

[18]王健彪,徐晓华,吉山宝.鼠神经生长因子治疗小儿重症病毒性脑炎的临床观察[J].中国药师,2013,16(12):1870-1871.

[19]黄志敏,唐兰芬.鼠神经生长因子在新生儿缺氧缺血性脑病中的作用[J].实用药物与临床,2012,15(6):332-334.

[20]项婕,潘小娟.鼠神经生长因子对急性脑出血患者肿瘤坏死因子-α、血清基质金属蛋白-9和超氧化物歧化酶水平的影响[J].实用药物与临床,2014,17(4):412-415.

Clinical observation of mouse nerve growth factor in the treatment of severe hand，foot and mouth disease

ZHU Lei1,LIU Ran1,XU Feng1,MENG Lu-lu1,YIN Hong2*

(1.Xuzhou Children’s Hospital,Xuzhou 221006,China; 2.The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221006,China)

Objective To observe the effect of mouse nerve growth factor (mNGF) in the treatment of severe hand,foot and mouth disease (HFMD).Methods One hundred and ten cases of severe HFMD were randomly divided into observation group and treatment group,and thirty healthy children were selected as normal control.Observation group was given antiviral therapy and the treatment of reducing the intracranial pressure,and treatment group was added with mNGF.The peripheral venous blood was collected before and after treatment to detect the levels of S-100β protein and neuron specific enolase (NSE) with enzyme-linked immunosorbent assay.The changes of S-100β protein,NSE and the clinical curative effect were compared before and after treatment.Results The levels of NSE and S-100β protein were significantly higher in children with severe HFMD than normal control [(17.49±4.36) μg/L vs.(8.74±2.21) μg/L,(490.17±119.57) ng/L vs.(295.60±90.96) ng/L,P<0.01).The defervescence time and neurological signs clearance time in treatment group were significantly shorter than those of observation group [(3.62±1.14) d vs.(4.50±0.99) d,(3.25±0.96) d vs.(4.32±0.93) d,P<0.05).There were significant differences (P<0.05) in the total effective rate (90.91% vs.76.36%) and the incidence of sequelae (5.45% and 18.18%) between treatment group and observation group.The NSE and S-100β protein of both groups were significantly improved after 7 d of treatment (P< 0.01).After treatment,the differences in NSE and S-100β protein were (-9.26±1.98) μg/L,(-179.14±42.66) ng/L in treatment group,and (-4.58±2.91) μg/L,(-70.80±18.02) ng/L in observation group (P<0.01).Conclusion The mNGF therapy can effectively reduce brain injury and improve the clinical efficacy,it is useful for the prognosis of severe HFMD.

Mouse nerve growth factor; Hand,foot and mouth disease; Neuron specific enolase

2014-08-19

1.徐州市儿童医院，江苏 徐州 221006；2.徐州医学院附属医院，江苏 徐州 221006

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201504031