新生儿预防性使用氟康唑用药方法分析

王之羽，刘卿青，徐 进

·安全用药·

新生儿预防性使用氟康唑用药方法分析

王之羽，刘卿青，徐 进*

目的 分析新生儿氟康唑预防性抗真菌用药方法，指导临床安全用药。方法 收集2006-2013年国内外发表的有关新生儿预防性使用氟康唑抗真菌的研究，对其预防性用药方法进行汇总分析。结果 氟康唑用于新生儿预防性抗真菌感染的用药方法尚无统一的标准。结论 应针对新生儿氟康唑预防性用药的时机、剂量、频率和时长做进一步研究。

氟康唑；新生儿；预防真菌感染；用药方法

0 引言

新生儿免疫功能低下，皮肤黏膜屏障尚未发育完善，许多因素可导致新生儿真菌感染。新生儿真菌感染病死率高，预后较差，可能导致严重的神经系统后遗症。且其临床表现缺乏特异性，早期诊断困难，因此，许多医疗机构和新生儿重症监护室预防性使用抗真菌药。

预防性使用的抗真菌药种类繁多，Burwell等[1]从美国儿科学会成员中随机选取20%进行调查，结果显示，66%的成员选择氟康唑预防性抗真菌。氟康唑用于新生儿预防性抗真菌的安全性和有效性也得到了国内外多位研究者的验证[2]。为了分析新生儿预防性使用氟康唑的用药方法，本文对2006-2013年国内外相关文献进行汇总分析。

1 资料

计算机检索PubMed、CNKI、万方数据库，中英文检索词：Fluconazole，Prophylaxis，Neonate或Infant；氟康唑，预防，新生儿。纳入标准：①时间2006-2013年。②研究对象均为新生儿，存在发生真菌感染的高危因素，未诊断为真菌感染。③预防性抗真菌选用的药品均为氟康唑，或包括氟康唑。④研究内容需包括预防性使用氟康唑的时机、用药剂量和用药频率、用药时长中至少2项以上。

初检出相关文献101篇，其中英文文献64篇，中文文献37篇，筛选后最终纳入13篇文献，随机对照试验(RCT)3篇[3-5]，回顾性队列研究10篇[6-15]。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

纳入文献的方法学质量评价见表2、表3。

表2 纳入的随机对照试验方法学质量评价

2 结果

2.1 预防性用药指征 见表4。

2.2 用药时机 所有研究均选择“早产儿和/或体重低于标准”为预防性用药指征，亦有数据表明极低体重(Very Low Birth Weight,VLBW,<1 500 g)早产儿中，侵袭性念珠菌病感染发生率为1%～5%，超低体重(Extremely Low Birth Weight，ELBW，<1 000 g)早产儿为10%，较足月儿发生率高25～30倍[16]。在这13项研究中，有6项明确提出了预防性用药的时机。6项研究中预防性用药的时机均在出生7 d内[3-5，8，10-11]，其中50%在出生3 d内[4-5，8]。

表3 纳入的回顾性队列研究方法学质量评价

表4 预防性用药指征

注：+：预防性用药指征；—：非预防性用药指征

由表4可知，有6项研究选择“使用广谱高效抗菌药物”为预防性用药指征，除1项(Healy)以出生天数为预防性用药时机的研究，其他5项研究均以广谱高效抗菌药物使用的天数为预防性用药的时机。新生儿自身免疫力较弱，血脑屏障发育不完全，通过垂直感染或外界感染的细菌，很可能带有先天耐药性，极易通过血脑屏障，发展为深部感染，并且病情发展迅速，因此在治疗上，常需选用一些广谱高效的抗菌药物。同时有研究提出，广谱高效抗菌药物的长时间使用与ELBW侵袭性念珠菌病的发病率有极大关联[17]。大多数研究所选择的预防性用药时机为使用广谱高效抗菌药物>7～10 d。见表5。

表5 使用广谱高效抗菌药物预防性用药时机

有4项研究选择“中央静脉导管”为预防性用药指征。有2项研究选择“侵入性操作”为预防性用药指征，均在侵入性操作2次以上开始使用氟康唑预防真菌感染。有2项研究选择“机械通气”为预防性用药指征，仅有1项明确提出了预防性用药时机为机械通气时间>48 h。有2项研究选择“糖皮质激素”为预防性用药指征，均在糖皮质激素使用>5 d时开始使用氟康唑预防真菌感染。有2项研究选择“留置针”为预防性用药指征，均在留置针保留7 d以上时开始使用氟康唑预防真菌感染。仅有1项研究选择“静脉营养”为预防性用药指征，但未明确提出预防性用药时机。

2.3 用药剂量 半数以上的研究[4,6-11,13,15]选择3 mg/kg的预防剂量，另有31%的研究[3,5,12,14]选择了6 mg/kg。

2.4 用药频率 氟康唑预防用药的频率大致分为两类，一类是用药频率变化，约占46%，另一类是用药频率不变，约占54%。见表6。

2.5 用药时长 13项研究中，仅1项研究未明确提出预防性用药时间。在用药时长上，将近半数的研究者选择了42 d。见表7。

3 讨论

氟康唑是三唑类广谱抗真菌药物，主要是抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，临床上常用于预防新生儿真菌感染[18-19]。新生儿氟康唑治疗用量为3～12 mg/kg，≤2周的患儿每72 h给药1次，出生后3～4周的患儿每48 h给药1次，但其用于预防真菌感染的用法用量尚没有统一标准。

表6 预防性使用氟康唑用药频率

表7 预防性使用氟康唑用药时长

3.1 用药时机 13项研究主要以新生儿的出生状况(早产、出生体重)和使用广谱高效抗菌药物为参考。在目前的研究中，对于早产儿、体重低于标准儿的预防性用药时机均在出生7 d内，以出生3 d内为多数。有研究表明，新生儿出生时几乎没有或仅存在极少量的念珠菌定植，如未进行预防性治疗，ELBW在出生后2～3周内念珠菌定植率高达60%[20]；亦有研究发现，出生后72 h内开始预防性给药比更晚或明确念珠菌定植后再给药能更好地降低念珠菌血流感染率[8]。而对于将使用广谱高效抗菌药物作为预防性用药时机的研究，大多数选择的用药时机为使用广谱高效抗菌药物7～10 d 以上。选择其他用药指征的研究即使说明了用药时机，也未提供相关研究数据来支持其所选用药时机。

3.2 用药剂量 目前选择小剂量3 mg/kg的研究者较多，一项多中心随机对照研究比较了不同剂量对ELBW早产儿的预防效果，3 mg/kg组的真菌定植发生率和侵袭性真菌感染发生率分别为7.7%和3.8%，而6 mg/kg组分别为9.8%和2.7%[21]。Kaufman等[22]研究认为，小剂量和低频率使用氟康唑可能会延迟或防止对抗真菌药耐药性的出现。同时有研究表明，使用较大剂量氟康唑预防真菌感染，可增加产生耐药菌的危险，在成年人的研究中观察到，每日使用氟康唑剂量与发生耐药有关[23]。3 mg/kg的用量在预防效果和耐药产生方面与其他剂量相比是否具有明确的优势尚需进一步大样本量的验证。

3.3 用药频率 90年代氟康唑药代动力学研究显示，早产儿出生时半衰期为88.6 h，1周后约为67.5 h，出生2周后约为55.2 h[24]。另有一项针对VLBW的研究显示，氟康唑6 mg/kg每72 h 1次，在用药第1周血药峰浓度和谷浓度升高，但第2周血药峰浓度和谷浓度降低[25]。但用药频率具体如何变化，各研究之间又略有不同。另有研究提出，可根据新生儿的胎龄选择从每72～24 h之间相对固定的用药频率[13]。

3.4 用药时长 用药时长选择42 d 的研究者较多，但各研究者均未给出选择各自用药时长的理由。有研究已在动物模型中证实，耐药念珠菌的产生与氟康唑长期预防性使用有关[26]，并且有报道，在一个使用氟康唑预防真菌感染10年的NICU出现了对氟康唑敏感度低的念珠菌[27]。在本文纳入的研究中，除去1项已使用氟康唑预防真菌感染6年的NICU出现了对氟康唑不敏感的非白色念珠菌外[5]，其他研究在各自用药时长下并未出现氟康唑耐药菌[4,7,11-14]，或是并未提及耐药情况。

目前，氟康唑预防新生儿真菌感染用药方法仍存在争议，未来进一步的研究应针对以下几点展开：①进一步明确各高危因素的用药时机，尤其是当多种真菌感染高危因素并存时，如何评估其风险指数选择用药时机，真菌感染和氟康唑耐药之间如何权衡利弊。②氟康唑3 mg/kg的预防剂量与其他剂量相比，预防的有效性需要进一步大样本量的验证，耐药现象也需要进行长期的监测和随访。③针对亚洲新生儿进行氟康唑药代动力学研究，不仅应监测新生儿出生4周内药代动力学的变化，还可进一步分析不同胎龄的新生儿药代动力学变化特征，从而根据不同新生儿的相应生理情况制订给药频率，实现个体化用药。④除了选择固定的预防性用药时长外，还可以考虑根据真菌感染高危因素的变化来决定是否继续用药。所选择的用药时长不仅需要观察预防效果，还需要做耐药情况的长期监测，以进一步明确氟康唑预防性用药时长与耐药菌产生之间的关系[28]。

4 小结

尽管氟康唑在预防新生儿真菌感染方面显示出很好的疗效，但尚无统一的预防性用药方法使其临床使用具有了一定的局限性。因此，为了使 氟康唑更加安全有效地用于预防新生儿真菌感染，需进一步明确氟康唑预防新生儿真菌感染的用药方法，包括用药时机、用药剂量、用药间隔和用药时长。根据纳入的研究所选择的用药方案以及目前相关研究的现状，推荐预防用药方案如下：早产儿、体重低于标准儿出生3 d内预防性使用氟康唑，非早产儿、体重低于标准儿使用广谱高效抗菌药物7 d以上预防性使用氟康唑，针对其他预防用药时机所进行的研究较少，在此暂不讨论；预防用药剂量为3 mg/kg；用药频率为第1周每72 h 1次，之后每48 h 1次；用药时长为42 d。

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Analysis of administration of fluconazole prophylaxis for fungal infection in neonate

WANG Zhi-yu，LIU Qing-qing，XU Jin*

(Department of Pharmacy，Nanjing Medical University Affiliated Nanjing Children′s Hospital，Nanjing 210009，China)

Objective To analyze the administration of fluconazole prophylaxis for fungal infection in neonate,to guide a better and safer practice of fluconazole.Methods The articles about fluconazole prophylaxis for fungal infection in neonate published from 2006 to 2013 both at home and abroad were collected,and the drug administration was analyzed.Results The administration of fluconazole prophylaxis for fungal infection in neonate did not reach an agreement.Conclusion Further research on the fluconazole prophylaxis for fungal infection in neonate should focus on the time,dose,frequency and duration of the administration.

Fluconazole; Neonate; Prophylaxis for fungal infection; Administration

2014-09-23

南京医科大学附属南京儿童医院药学部，南京 210009

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201506024