加巴喷汀和卡马西平治疗新诊断老年癫的疗效及药物保留率比较

王根娣 钟建国 陈红兰

王根娣 钟建国 陈红兰

癫沎是神经科第2位常见疾病,其中老年人癫沎占所有人群的榜首,国外资料显示65～69岁发病率约为90/10万,>80岁人群发病率为150/10万[1]。老年癫沎多为症状性癫沎,针对老年人特有的药物耐受性、不良反应及药物动力学特点,结合老年患者合并疾病多,常需服用多种药物,因此抗癫沎药物(AEDs)的疗效、安全性和耐受性就成为考虑其用药的重点[2]。其中AEDs的保留率成为评价药物的重要指标[3]。 2005年国际抗癫沎联盟建议在初始单药治疗新诊断和未治疗的老年癫沎患者时,首选加巴喷汀和拉莫三嗪[4]。目前国内尚无关于加巴喷汀治疗老年癫沎的文献报道,本研究拟在首次确诊为癫沎的老年患者中,采取随机对照研究,分别服用加巴喷汀及卡马西平,随访观察患者12周、48周的治愈(有效)率、保留率的差异,探索老年癫沎患者选用加巴喷汀治疗的可行性及安全性。

1 对象与方法

1.1 病例选择 2010年 1月至2012年12月就诊于东南大学医学院附属盐城医院癫沎专科患者49例,年龄65～84岁，随机分为加巴喷汀试验组和卡马西平对照组,2组各有1例失访,47例进入疗效对照分析,其中男29例,女18例,平均(73.8±5.2)岁。加巴喷汀组24例,男16例,女8例,平均(73.9±5.8)岁,卡马西平组23例,男13例,女10例,平均(73.7±4.5)岁。2组患者性别、年龄差异无统计学意义。2组人群在疾病相关资料、发作类型、MMSE评分等方面均无明显差异,具有可比性。

1.1.1 入组标准:(1)年龄≥65岁首次出现癫沎,既往未使用抗癫沎药物;(2)经临床症状学、长(短)程脑电图证实为癫沎(有≥2次癫沎发作),符合国际抗癫沎联盟1981年关于癫沎的诊断标准;(3)预计生存期≥12月;(4)患者及家属愿意参加、良好合作。

1.1.2 排除标准:(1)既往或同时患有其他严重威胁生命期限的疾病，如恶性肿瘤等;(2)严重未控制的内科疾患;(3)有严重精神病史或有显著的认知功能障碍而无家人照料者;(4)65岁前既往有癫沎病史;(5)状态关联性痫性发作(如高血糖、低血糖)或正在参与其他临床药物试验。

1.1.3 终止原药物治疗标准:(1)治疗中出现显著不良反应无法继续接受原定治疗方案;(2)患者要求退出原药物试验。(3)治疗无效或恶化。

1.2 用药方法 加巴喷汀组:加巴喷汀第1天300 mg,第2天600 mg,第3天900 mg,第4天1200 mg,根据体质量等个体差异,维持剂量为1200～1800 mg/d,分 3 次口服。卡马西平组:卡马西平2.5 mg/(kg·d),每5～7 d加量1次,根据患者体质量等个体差异逐渐增加至5～20 mg/(kg·d),维持有效血药浓度4～12 μg/ml。

1.3 疗效评估

1.3.1 以治疗后48周的药物保留率为主要疗效指标,总有效率及耐受性作为次要疗效指标。

1.3.2 药物保留率的计算公式[5]:每12周仍在继续服用该药物的患者数与本组入组总人数的百分比。疗效评价公式为:(治疗前患者的各种发作形式的频率-治疗12周后的发作频率)/治疗前患者的各种发作形式的频率。显效:治疗后发作次数减少 76%～100 %;有效:治疗后发作次数减少 49%～75%;改善:治疗后发作次数减少25%～50%;或发作的间歇期延长和(或)发作程度减轻,发作持续时间缩短;无效或恶化:发作次数减少<25%或增多者。总有效率为显效和有效例数总和与总入组人数的百分比。

1.3.3 安全性观察:包括发生不良事件的观察(皮疹、心律失常、眩晕平衡障碍等)、 实验室及器械检查(肝肾功能、电解质、血尿常规、心电图)和生命体征方面如血压、心率、呼吸频率等的改变。

1.4 统计学方法 所有数据均用SPSS 17.0软件包处理,计量资料组间比较采用t检验,计数资料比较采用卡方检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析

2.1.1 2组病例的药物保留率比较:第48周时,加巴喷汀组的药物保留率更高,2组间比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组药物的保留率比较(n,%)

注:与卡马西平组比较,*P<0.05

2.1.2 癫沎发作次数和总有效率比较:2组治疗12周时发作的次数均有所减少, 但组间比较,差异无统计学意义。见表2。

表2 12周时2组有效率比较(n)

2.2 安全性比较 2组病人均有不良反应事件发生。加巴喷汀组:1例轻度肾功能不全(因原有基础高血压,是否与加巴喷汀相关未能完全确定),生命体征方面如血压、心率、呼吸频率等均未见明显的改变。卡马西平组:2例因皮疹停用,其中1例因严重药疹住院治疗,1例停用药物后皮疹逐渐消失;1例出现窦性心动过缓;1例低钠血症(血钠124 mmol/L),钠盐补充后仍不能纠正,停药后改善。1例出现明显眩晕及平衡障碍,停药1周后眩晕消失,1例出现骨髓抑制。上述6例患者均停用卡马西平。2组间的差异有统计学意义(P<0.05)。加巴喷汀组的轻微不良反应主要有嗜睡、头晕、乏力和恶心呕吐等,共计6例,上述症状服药早期(3周内)出现,持续时间短,且症状随治疗时间延长而逐渐减轻,未特殊处理。而卡马西平组轻微不良反应主要有眩晕感、乏力和恶心呕吐等7例,2组间差异无统计学意义。

3 讨论

老年癫沎绝大多数为症状性,发作形式多为部分性发作伴或不伴继发性全面强直阵挛发作。脑血管病是首位病因,其次分别为脑肿瘤、脑外伤、脑萎缩等。癫沎反复发作增加患者住院次数,易加重患者的神经系统损伤和癫沎相关意外伤害事件发生,降低患者的生活能力,增加家庭和社会负担[2,6]。由于老年患者心、肺、肝、肾等重要脏器功能下降,代谢减慢,药物半衰期延长,容易发生不良反应。常合并其他系统疾病,同时服用多种药物,增加了药物相互作用、不良反应的发生率及药物蓄积的危险,故选择保留率高的药物尤为重要[3,7]。药物保留率是综合疗效、不良反应、药物经济学、患者意愿等因素的基础上对药物的疗效进行评价,能全面反映该药物的不良反应、性价比以及患者接受程度[8],对评价AEDs的安全性尤为重要。

卡马西平属传统AEDs,是全球使用最为广泛的部分性癫沎的治疗药物,国外一项针对>60岁新发癫沎的患者研究结果提示加巴喷汀、拉莫三嗪与卡马西平有效性无统计学差异,但药物耐受性显著高于卡马西平,提示加巴喷汀和拉莫三嗪可作为老年新发癫沎的首选治疗[9]。卡马西平治疗部分性癫沎疗效确切,但其具有影响认知、骨髓抑制、剥脱性皮炎、抑制心脏传导系统等诸多不良反应,老年患者服用耐受性较差[9]。加巴喷汀属新型AEDs,1993和1994年分别在欧美上市,是人工合成的结构与γ-氨基丁酸(GABA)类似的氨基酸物质,其确切的抗癫沎机制尚不完全清楚。目前大多数学者认为其具有多重而复杂的细胞和突触效应,可能是作用于神经细胞膜上的载体蛋白,影响触发惊厥发生的神经递质的生成;部分学者认为本药抗惊厥的特性与集中在海马和皮质的神经元树突内的受体条件位点结合有关,通过与神经元膜上特异性的高亲合力位点结合后,减少神经兴奋性递质谷氨酸及天门冬氨酸的形成,从而发挥抗惊厥作用[9]。

国际抗癫沎联盟最新发布的抗癫沎药物的指南推荐将拉莫三嗪和加巴喷汀为老年癫沎的治疗首选药物[4],而国内目前尚无加巴喷汀单药治疗老年癫沎的对照研究,本研究结果提示加巴喷汀单药治疗老年癫沎时,疗效与卡马西平相当。本研究加巴喷汀组主要不良反应症状轻微,持续时间短,随治疗时间延长而逐渐减轻,仅1例因轻度肌酐升高而停用,且肾功能不全1例未能最终明确是否与加巴喷汀有关。卡马西平药物不良反应主要为皮疹、粒细胞减少、低钠血症、抑制心肌传导、眩晕,本研究中6例因不良反应而停用,引起停药的主要原因为疗效欠佳及不良反应,上述原因导致卡马西平的保留率显著下降,与国外的研究资料结论类似[4]。

通过本研究,加巴喷汀单药治疗老年癫沎具有如下优势:(1)服用起效快,3～5 d即可达到有效治疗剂量,能较快地达到控制癫沎发作所需剂量;(2)在体内不代谢,与其他药物之间相互作用少,对心、肝、肾等重要脏器功能影响小,无明显认知影响;(3)国产加巴喷汀费用较低。(4)药物不良反应轻微,药物保留率高。加巴喷汀能达到与卡马西平接近的治疗效果,48周时药物使用保留率较卡马西平更高。本临床研究数据提示加巴喷汀可作为国内老年人新发癫沎的一线药物。但本研究观察周期为48周,样本量小,其安全性及有效性有待于今后更大样本量及更长观察周期的临床研究。

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Efficacy and retention rate of gabapentin and carbamazepine in elderly patients with newly-diagnosed epilepsy

WANGGen-di,ZHONGJian-guo,CHENHong-lan.DepartmentofNeurology,YanchengHospitalAffiliatedtoMedicalCollegeofSoutheastUniversity,Yancheng224001,China

Objective To observe the efficacy and retention rate of gabapentin and carbamazepine in elderly patients with newly-diagnosed epilepsy. Methods Forty-seven elderly patients with newly-diagnosed epilepsy were randomized to receive either gabapentin (24 cases) or carbamazepine (23 cases). Seizure control and drug retention rate were used to evaluate the curative effect. Results Retention rate followed by a 48-week treatment period in the gabapentin group was 79.2%, compared with 47.8% in the carbamazepine group. The difference was statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in the seizure control between the gabapentin group (75.0%) and the carbamazepine group (69.6%). Conclusions Gabapentin and carbamazepine have similar effects in elderly patients with newly-diagnosed epilepsy. However, gabapentin is superior to carbamazepine in the retention rate, which could be recommended as a first-line drug in these patients.

gabapentin; epilepsy; aged;retention rate

224001江苏省盐城市,东南大学医学院附属盐城医院神经内科

钟建国,Email: jsyczjg@126.com

R 971.6

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.07.021

2014-08-06)