酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼所致药物相关性肠病一例

金梦，郭涛，李景南

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京100730

酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼所致药物相关性肠病一例

金梦，郭涛，李景南

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京100730

凡德他尼;酪氨酸激酶抑制剂;药物相关性肠病

药物相关性肠病在临床上相对少见，临床医生对其认识不足，往往易被漏诊。本文报道1例因腹痛、腹泻、便血待查就诊而最终确诊为酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼所致药物相关性肠病患者。

图1外院结肠镜检(2014-07-02)

临床资料

患者男，40岁，因“反复腹痛、腹泻2年余，间断便血1年余”于2014年9月12日入住本院。

患者2012年3月因甲状腺髓样癌服用酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼 (vandertanib，又名凡他尼布)，300 mg每天1次，此后反复发作下腹阵发性绞痛，伴腹泻(水样泻，4～5次/d，总量400～700 ml/d)，暂停凡德他尼或口服洛哌丁胺 (易蒙停)可缓解，恢复服药后病情反复。2012年11月至12月患者无明显诱因先后便血3次，为暗红色水样便，约100 ml/次，3～4次/d，伴头晕、心慌、乏力，未行胃镜、结肠镜检查，暂停凡德他尼并禁食水、补液治疗有效，恢复凡德他尼300 mg每天1次口服则便血再发。此后将凡德他尼口服剂量减至100～200 mg每天1次，仍反复发作腹泻，未再便血。2014年6月患者腹痛、腹泻2 d后出现暗红色水样便200 ml，共8次。外院胃镜检查未见异常。结肠镜示回肠末端多发糜烂点及直径0.2～0.3 cm浅溃疡，回盲瓣见片状直径0.5～1.5 cm浅溃疡，表面覆白苔;横结肠近肝曲见一直径2 cm溃疡，覆黄白苔，周边明显水肿、隆起，另于横结肠见数枚形态不一息肉 (图1);结肠镜活检病理示结肠黏膜慢性炎及急性炎伴部分上皮增生，可见隐窝脓肿及肉芽组织形成。此后患者停用凡德他尼，口服美沙拉嗪1 g每天3次，前述症状未再发作，大便每天1次，为黄色软便。病程中否认发热、盗汗、皮疹、口腔溃疡、关节痛及肛周病变，为进一步明确病因收住本科。2011年曾因饮酒后腹泻，于外院行结肠镜检查未见异常。

入院查体:浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音清，心律齐、各瓣膜区未闻及杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，肠鸣音正常，双下肢无浮肿。

诊治经过:入院后血常规示白细胞4.51×109/L，血红蛋白112 g/L，血小板261×109/L;3次大便潜血均(－);肝肾功、血沉、高敏C反应蛋白正常;甲状旁腺素、甲功2、炎症性肠病相关自身抗体谱、结核感染T细胞斑点试验均正常。腹盆增强CT+小肠重建示第4组肠管充盈欠佳，部分管壁局限性增厚，余未见异常。结肠镜示末段回肠小点片状糜烂，回盲瓣呈唇形，表面可见白色瘢痕样改变，降结肠脾曲可见炎性息肉增生及黏膜桥，余未见异常 (图2);活检病理示回肠末端及横结肠脾曲慢性炎。胃镜示慢性浅表性胃炎伴胆汁反流。

诊断:患者腹痛、腹泻、便血、体重下降，外院结肠镜示病变累及回肠末端、回盲瓣、横结肠，呈跳跃性分布，活检病理见黏膜急慢性炎、隐窝脓肿，克罗恩病不除外;但患者无肛瘘，也无皮疹、口腔溃疡、关节痛等肠外表现，血沉无升高，镜下溃疡形态非纵行、也未见铺路石样改变，为不支持点，且仅服用美沙拉嗪1个月后病变迅速缓解也不似克罗恩病典型表现。其他可致肠道多发溃疡的疾病，如贝赫切特病 (白塞病)、淋巴瘤、肠结核等均缺乏相关临床表现及辅助检查依据。结合患者腹痛、腹泻、便血与服用凡德他尼明显相关，停药或减量可缓解，停药2个月后复查肠镜示原有溃疡性病变基本愈合。最后诊断:凡德他尼所致药物相关性肠道黏膜损伤。

图2本院结肠镜检 (2014-09-16)

讨论

凡德他尼是针对血管内皮生长因子受体 (vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR)和表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，近年来被广泛用于治疗甲状腺髓样癌及非小细胞肺癌。在美国、澳大利亚、日本等针对晚期肿瘤患者进行的凡德他尼Ⅰ～Ⅳ期临床试验显示，该药最佳耐受剂量为300 mg每天1次，联合用药最佳剂量为100 mg每天1次，主要不良反应包括皮疹、腹泻、高血压、QT间期延长等［1］。Wells等［2］凡德他尼治疗晚期/转移性甲状腺髓样癌Ⅲ期随机对照试验显示，此药主要胃肠道不良反应包括腹泻(56%)、恶心 (33%)、食欲减退 (21%)、呕吐(14%)和腹痛 (14%)。另一项针对凡德他尼治疗恶性胶质瘤的I期临床研究显示，6例服药量为200 mg/d的患者中1例出现消化道出血 (合并3度血小板减少，死亡)、1例出现消化道憩室穿孔，7例服药量为100 mg/d的患者则无严重胃肠道并发症，虽样本量较小，但仍提示凡德他尼可能对消化道黏膜有损害，且其不良反应与剂量相关［3］。

此外，也有不少文献报道同类VEGFR拮抗剂对消化道损伤的不良反应。如Hapani等［4］Meta分析发现，贝伐昔单抗可显著增加消化道穿孔的发生率。有学者汇总20个临床研究、5332例患者的资料后发现，针对VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂类药物的消化道穿孔发生率为0～4.9%，平均约1.3%，病死率28.6%，提示VEGFR相关酪氨酸激酶抑制剂类药物对胃肠道黏膜有伤害［5］。

凡德他尼对消化道黏膜损伤的机制暂不十分明确，可能有多种因素参与，共同导致凡德他尼胃肠黏膜损害:(1)VEGFR拮抗剂损害胃肠道血管的结构和功能，如在小鼠实验中抑制血管内皮生长因子信号可导致34%～46%小肠绒毛毛细血管退化［6］，继而使肠道黏膜屏障受损;(2)VEGFR介导的一氧化氮释放受抑，引起血管收缩，导致肠管缺血;(3)VEGFR受抑，影响胃肠道受损黏膜愈合进程。

综上所述，使用凡德他尼易出现腹痛、腹泻等消化道不良反应，并可出现消化道出血、穿孔等严重并发症，其发生率可能与剂量相关。本例患者服药剂量为300 mg/d，服药后反复出现腹痛、腹泻、便血，停药后症状缓解，复查结肠镜提示黏膜病变迅速愈合，符合凡德他尼相关肠道损伤。

［1］庞若，金波．凡德他尼在非小细胞肺癌治疗中的进展［J］．中华临床医师杂志，2012，6:8264-8267．

［2］Wells SA Jr，Robinson BG，Gagel RF，et al．Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer:a randomized，double-blind phase III trial［J］．J Clin Oncol，2012，30:134-141．

［3］Drappatz J，Norden AD，Wong ET，et al．Phase I study of vandetanib with radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78:85-90．

［4］Hapani S，Chu D，Wu S．Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with bevacizumab:a meta-analysis［J］．Lancet Oncol，2009，10:559-568．

［5］Qi WX，Sun YJ，Tang LN．Risk of gastrointestinal perforation in cancer patients treated with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors:a systematic review and meta-analysis［J］．Crit Rev Oncol Hematol，2014，89: 394-403．

［6］Kamba T，Tam BY，Hashizume H，et al．VEGF-dependent plasticity of fenestrated capillaries in the normal adult microvasculature［J］．Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，290:H560-H576．

R979.1;R574.62

B

1674-9081(2015)02-0156-02

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.02.016

2014-11-21)

郭涛电话:010-69155017，E-mail:guoqiong990@126．com