氯吡格雷停减药对PCI术后患者血小板CD62P、CD63水平的影响

蔡海鹏 林祖近 陈良友 宋伟 徐玉顺 李招云

氯吡格雷停减药对PCI术后患者血小板CD62P、CD63水平的影响

蔡海鹏 林祖近 陈良友 宋伟 徐玉顺 李招云

目的观察PCI患者氯吡格雷骤停或逐渐减停后血小板CD62P、CD63水平的变化。方法冠状动脉药物洗脱支架（DES）植入术后服用阿司匹林、氯吡格雷双重抗血小板治疗12个月以上者共64例入组，其中对照组32例入选后即停服氯吡格雷；观察组32例隔天服氯吡格雷4周后完全停药。分别于入组时（0周）及入组后1、2、4、12周测定血小板溶酶体膜蛋白（CD62P）和血小板颗粒膜蛋白（CD63）水平，并随访6个月。结果对照组与观察组比较，1周时CD62P为（17．73±1．87）%vs（12．54±1．61）%，CD63为（16．85±1．53）%vs（12．66±1．32）%，2周时CD62P为（16．24±2．18）% vs（12．76±1．33）%，CD63为（15．96±1．75）%vs（12．87±1．29）%，差异均有统计学意义（P＜0．05或0．01）。12周时两组CD62P、CD63水平较基础值升高（均P＜0．05），而两组之间差异无统计学意义（均P＞0．05）。随访6个月内无一例发生主要心血管不良事件（MACE）。结论停用氯吡格雷后存在明显的血小板活性反跳现象，采用先减量后停药的方法，可减少此现象的发生。

氯吡格雷；血小板活性；反跳；CD62P；CD63

冠状动脉内支架植入术后进行阿司匹林、氯吡格雷的双重抗血小板治疗已成标准方案，尤其在药物洗脱支架（DES）植入术后。但近年来的一些临床研究显示，在DES术后的患者中，氯吡格雷停药后主要心血管不良事件（MACE）有增高趋势，且多发生于停药后数周[1-5]，提示氯吡格雷停药后存在反跳性的高血栓阶段。原因可能归咎于血小板活性的增加，而缓慢停药可能改善这种反跳现象。目前与此相关的研究较少。本研究通过测定反应血小板活性的血小板溶酶体膜蛋白（CD62P）和血小板颗粒膜蛋白（CD63）水平观察氯吡格雷停药后是否存在血小板活性的反跳现象及不同的氯吡格雷停药方式对此现象的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料选择2012年6月至2013年6月在本院心内科治疗的冠心病患者64例，其中男性38例，女性26例，年龄36～78（56.0±5.7）岁。纳入标准：冠状动脉DES植入术后服用阿司匹林、氯吡格雷双重抗血小板治疗12个月以上，且无急性心肌缺血表现者。排除标准：合并有严重心瓣膜病，严重心律失常，心力衰竭，慢性肺部阻塞性疾病，精神病，严重出血及其它严重器质性疾病。采用简单随机化分组法分为观察组和对照组，各32例，两组年龄、性别、吸烟情况、高血压、糖尿病、血脂、血小板计数、肾功能等基础情况比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料的比较[例（%）]

1.2 方法

1.2.1 治疗方法两组均给予常规治疗如阿司匹林100mg/d（商品名：拜阿司匹林，拜耳医药保健有限公司生产，批准文号：国药准字J20080078）、氯吡格雷75mg/d（商品名：波立维，赛诺菲安万特杭州制药有限公司生产，批准文号：国药准字J20080090）、他汀类药物、β受体阻滞剂，同时控制血压及血糖达标。对照组从入选后即刻完全停服氯吡格雷；观察组氯吡格雷先减量后停药（波立维75mg隔日1次，4周后停药）。两组均在停药或减量前（0周）、1周、2周、4周、12周时测定CD62P和CD63水平。随访6个月。两种治疗方法均经过患者知情同意，符合伦理学标准。

1.2.2 CD62P、CD63检测空腹抽取EDTA抗凝血2ml，1 000r/min，离心5 min，取上清液为富血小板血浆。3 000r/min，离心5 min，去上清，将血小板标本用PBS调节浓度至（200～400）×109/L，在FCM专用试管中加入抗CD62P和抗CD63各5μl，标本50μl混匀后室温避光孵育15min；加4℃1%多聚甲醛500μl，避光固定15～30min；48h内进行流式细胞仪（美国Beckman coulter MCL-XL流式细胞仪）分析。1.3观察指标（1）主要终点：MACE的联合终点，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建（TVR）；（2）次要终点：心绞痛发作、缺血性脑卒中、出血事件；（3）CD62P、CD63。

2 结果

2.1 两组停/减药不同时间段CD62P、CD63水平比较见表2、图1。

表2 两组停/减药不同时间段CD 62P、CD63水平比较（%）

由表2可见，两组CD62P、CD63水平在停/减药前差异无统计学意义（均P＞0.05）。在停/减药后第1、2周时对照组的CD62P、CD63水平较观察组升高（P＜0.05或0.01）。在停药12周时，两组CD62P、CD63水平较停/减药前（0周时）均有所上升，差异均有统计学意义（均P＜0.05），而两组之间差异无统计学意义（均P＞0.05）。由图1可见，在停/减药后血小板活性有升高现象，对照组在1、2周时CD62P、CD63水平异常升高，存在反跳现象，而观察组无反跳现象。

图1 两组停/减药不同时间段CD62P、CD63水平。

2.2 主要及次要终点事件主要终点事件：两组无一例发生MACE。次要终点事件：观察组心绞痛发作1例（3.13%）、缺血性脑卒中1例（3.13%）；对照组心绞痛发作2例（6.25%）、缺血性脑卒中1例（3.13%）；两组次要终点事件发生率差异无统计学意义（χ2=0.217，P＞0.05）。

3 讨论

冠心病患者在冠状动脉内DES植入术后持续使用阿司匹林与氯吡格雷双重抗血小板药物治疗至少12个月以防止血栓事件已成为共识[6]。但新近的一些临床研究发现即使双联抗血小板治疗12个月以上，中断氯吡格雷治疗后心肌梗死和死亡的发生率仍明显增加。2008年Ho等[7]发表于JAMA的一项回顾性研究指出，无论接受药物治疗或是介入治疗的患者，氯吡格雷停药后发生的MACE多数出现在停药后最初的90d内，提示长期服用氯吡格雷后突然停药可能导致血小板凝集功能增强，可能存在血小板活性反跳现象。又有一些临床研究证实，晚期或极晚期DES支架内血栓常发生于中断氯吡格雷治疗之后，且这部分患者仍坚持阿司匹林的治疗[1-5]。

本研究发现，服用阿司匹林及氯吡格雷患者突然停用氯吡格雷后的1～2周内，血小板活性较停药前有明显增加，至4周时又下降，但较停药前稍有增加，提示停用氯吡格雷后可能存在血小板活性反跳现象，尤其在停药物的1～2周时血小板活性达高峰（图1）。Airoldi等[5]发现DES术后患者从氯吡格雷停药至支架内血栓发生的时间间隔中位数为13.5d。这与本研究中血小板活性高峰期时间相符。但也有一些研究认为停用氯吡格雷后MACE事件的增加与此现象并无确切的相关性[8-9]。

另外，本研究发现实验组氯吡格雷先减量后停药，则可避免血小板活性高峰的出现，同时并不增加出血及卒中的风险。但本研究中两组MACE事件无明显差异，可能与样本量较小有关。故临床上建议DES术后患者停用氯吡格雷时采用先减量后停药的方法，对于减少血小板活性的反跳现象可能有帮助，也可能进一步减少MACE事件。

关于血小板活性反跳现象的可能机制，有研究发现，当每日维持剂量的氯吡格雷有效抑制血小板P2Y12受体后，长期给药可能增加P2Y12受体表达或其对二磷酸腺苷（ADP）的敏感性[10]。从而出现停用氯吡格雷后短期的血小板活性反跳现象。且血小板P2Y12受体表面增加与氯吡格雷低反应性相关[11]。而此现象与MACE事件相关性尚需进一步研究。

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The changes of platelet CD62P and CD63 concentrations after abrupt or gradual withdrawal of clopidogrel in patients underwent PCI

CAI Haipeng,LIN Zujin,CHEN Liangyou,et al.
Department of Cardiology,Taizhou Central Hospital,Taizhou 318000，China

CAI Haipeng,E-mail：caihp@enzemed.com

ObjectiveTo observe the changes of platelet CD62P and CD63 concentrations after abrupt or gradual withdrawal of clopidogrel in patients underwent PCIl．Methods64 patients being treated with dual antiplatelet drugs (aspirin and clopidogrel)more than 12 months after coronary drug-eluting stents implantation were enrolled．Clopidogrel was stopped abruptly in 32 patients(control group)or taken every other day in 4 weeks and then stopped in other 32 patients (experimental group)．CD62P and CD63 were measured immediate before the study,and at 1,2,4 and 12 weeks later, respectively．They were followed up for 6 months．ResultsCompared with control group,CD62P and CD63 were significantly higher in experimental group at week 1(17．73±1．87%vs 12．54±1．61%,16．85±1．53%vs 12．66±1．32%, respectively,both P＜0．01)and week 2(16．24±2．18%vs 12．76±1．33%,15．96±1．75%vs 12．87±1．29%,both P＜0．05)．CD62P and CD63 were significantly higher at week 12 than baseline in both groups,with no significant difference between groups．No main adverse cardiovascular event occurred during 6-month follow-up．ConclusionRebound platelet reactivity is evident after discontinuation of clopidogrel．Reducing the dose of clopidogrel followed by withdrawal may alleviate this rebound phenomenon．

Clopidogrel;Platelet activity;Rebounce;CD62P;CD63

2014-04-21）

（本文编辑：马雯娜）

318000浙江省台州市中心医院心内科、中心实验室（李招云）

蔡海鹏，E-mail：caihp@enzemed.com