丙泊酚与咪达唑仑对治疗难治性癫痫持续状态的临床观察研究

林祐成 李莉 龙一鸣

难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）是指持续的癫痫发作，对初期的一线药物如地西泮、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英钠等无效，连续持续1 小时以上者，是神经内科常见的急症之一[1]。RSE 发病后引起的致残率和致死率均较高，若不采取治疗措施对其进行控制，可能会对患者造成不可恢复性的脑功能损伤，引起严重的后果，因此，对RSE 进行及时的控制是维持患者机体功能的关键措施。

目前，治疗RSE 的药物有多种，如咪达唑仑、丙泊酚或者静脉注射苯妥英钠、硫分妥钠等，上述药物均具有一定的不良反应，若使用不当可能危害患者的生命安全。为探讨更为有效、安全的RSE 药物治疗方案，本研究癫痫持续患者75 例，分别研究单独使用丙泊酚、咪达唑仑以及2 者联合对RSE 患者的疗效及其控制RSE 发作的特点，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月～2014年1月于湖南旺旺医院神经内科就诊的难治性癫痫持续状态患者75 例，既往有癫痫病史者69 例，病程7 个月～38年，6 例否认有癫痫病史。依据药物治疗方案的不同，分别给丙泊酚、咪达唑仑、丙泊酚与咪达唑仑联合用药给予抗癫痫治疗，即丙泊酚组（n=25），咪达唑仑组（n=25），联合用药组（n=25），所有入选病例均具有抗癫痫治疗适应症，且无禁忌证。丙泊酚组中，男15 例，女10 例；年龄29～67岁，平均年龄（43.2±3.4）岁；发病时间3.2～5.3 h，平均时间（4.3±0.4）h。咪达唑仑组中，男14 例，女11 例；年龄26～62岁，平均年龄（44.6±5.2）岁；发病时间3.0～5.9 h，平均时间（4.4±1.3）h。联合用药组中，男13 例，女12 例；年龄26～62岁，平均年龄（47.6±5.2）岁；发病时间3.5～5.9 h，平均时间（4.7±1.2）h。3 组患者在年龄、性别、发病时间等资料上相比，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：癫痫持续发作超过1 h以上，或1 h 内反复发作且使用负荷剂量地西泮静脉注射联合苯巴比妥肌肉注射1 h 后不能控制发作，发作间歇意识仍未恢复正常者；均为强直-阵挛发作，伴有意识障碍；患者及家属签署知情同意书并经过医院伦理委员会批准。排除标准：单纯部分发作持续状态，无意识障碍患者；有继发性头部外伤，无法进行脑电图（EEG）监测；合并有脑器质性病变、高血压病、糖尿病等严重疾患，功能失代偿者；无丙泊酚、咪达唑仑过敏史患者；年龄小于18岁，大于70 岁患者及妊娠女性；家属未签署知情同意书患者。

1.3 治疗方法 丙泊酚组：首先静脉注射丙泊酚（国药准字H 20123318；西安力邦制药有限公司；化学药品，50 mL：1.0 g）1～2 mg/kg 行镇静诱导，为减少对血流动力学的影响，注药时间为3～5 min。后改为微量注射泵持续泵入丙泊酚6～10 mg/(kg·h)。达唑仑组：首先静脉注射咪达唑仑（国药准字H 20031037；江苏恩华药业股份有限公司，10 mg/支）0.1～0.2 mg/kg 行镇静诱导，注药时间为3～5 min，后改为用微量注射泵持续泵入咪达唑仑0.1 mg／(kg·h)。联合用药组：先静脉注射丙泊酚1～2 mg/kg 行镇静诱导，注药时间为3～5 min。然后改为静脉注射丙泊酚6～10 mg/(kg·h)联合咪达唑仑0.1～0.2 mg／(kg·h)。3 组均给予吸氧、降颅压、保持呼吸道通畅、纠正酸碱平衡失调和水电解质紊乱等常规处理。在治疗过程中严密监测血压变化，当出现明显低血压时给予升压药处理。

1.4 观察指标 持续监测脑电图、心电监护、动脉血气等项目，监测患者用药前、控制癫痫发作后、停药时这3 个时点的心率（HR）、自主呼吸频率（RR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血氧饱和度（SpO2）。采用Ramsay 镇静分级法在患者用药后每2 小时评估1 次，记录药物使用总记录、最长用药时间，用药期间癫痫发作控制时间，低血压发生率、死亡率。

1.5 疗效评价标准 癫痫发作控制：药物治疗1 h 后癫痫发作减少100%且24～8 h 未再发作为完全控制；发作频率减少≥75%为显效；发作频率减少≥50%为有效；发作频率减少＜50%为无效。发作控制时间：用药到发作停止时间。Ramsay镇静分级法评分：1 分为烦躁不安；2 分为安静合作；3 分为对指令反应敏捷，但发音模糊；4 分为嗜睡，呼叫可唤醒；5 分为嗜睡，对呼叫反应迟钝；6 分为深睡或麻醉状态。

1.6 统计学方法 采用 SPSS 17.0 统计学软件进行分析，正态计量资料采用“±s”表示；2 组正态计量数据的组间比较采用t 检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者治疗效果对比 丙泊酚组与咪达唑仑组患者疗效相比，差异无统计学意义，而联合用药组对癫痫持续状态完全控制的有效率，显著高于单独使用丙泊酚组（P＜0.05），而其总体有效率则显著高于丙泊酚组和咪达唑仑组（P＜0.05）。见表1。

表 1 3 组患者疗效比较[n（%）]

2.2 3 组患者不同时刻基本指标结果对比 3 组患者用药前心率（HR）、自主呼吸频率（RR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血氧饱和度（SpO2）与控制癫痫发作后、停药时所测得值相比，差异有统计学意义（P＜0.05），在癫痫控制后及停药时，咪达唑仑组及联合用药组的SBP值与丙泊酚组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 3 组患者用药情况、癫痫控制时间和镇静分数对比 联合用药后，丙泊酚与咪达唑仑2 种药物分别比单独使用的组别减量（P＜0.05），且咪达唑仑用药后，较丙泊酚单独用药及2 者联合用药的控制时间较长（P＜0.05），联合用药后镇静分数较2 组增高（P＜0.05）。见表3。

2.4 3 组患者用药后不良反应对比 药物治疗后，仅有丙泊酚组2 例患者出现低血压，其余患者未发生其他并发症。治疗过程中未见死亡病例。

3 讨论

RSE 是急诊科以及神经内科的危急症之一，对患者产生严重的危害。RSE 发作是会导致大脑代谢率急剧增加，耗氧量增加，所释放的大量的兴奋性氨基酸以及各种神经毒性代谢中间产物，可对大脑神经元造成不可逆转的损伤。此外，RSE 发作时去甲肾上腺素激素急骤升高，会导致心律失常，水电解质紊乱及代谢性酸中毒等加重脑水肿，严重者可诱发多器官障碍。RSE 发作的持续时间越久，对机体的危害程度越大，且控制越困难，并发症越多，死亡率越高。因此，迅速明显诊断RSE，并选择最有效的疗法对保护患者大脑神经功能，减少后遗症的发生有重要作用。

表3 3组患者用药量、最长用药时间、癫痫控制时间和镇静分数比较(n=25，±s)

表3 3组患者用药量、最长用药时间、癫痫控制时间和镇静分数比较(n=25，±s)

注：联合用药组与丙泊酚组相比，aP＜0.05；联合用药组与咪达唑仑组相比，bP＜0.05

组别 用药量（mg/kg）用药时间（h）癫痫控制时间（min） 镇静分数丙泊酚组 84.67±12.35 13.46±2.25 3.56±1.2 3.64±0.7咪达唑仑组 4.63±2.46 15.36±3.32 4.22±0.6 3.56±0.4联合用药组丙泊酚24.57±14.35a 14.35±2.35ab 3.46±0.7ab 4.24±0.3ab咪达唑仑 2.53±1.99b

丙泊酚作为烷基酚类的短效镇静催眠药，具有起效快，作用时间短，撤药后患者清醒速度快等优点，且其镇静深度呈剂量依赖性，镇静深度容易控制[2]。但其作用机制中，可通过抑制中枢神经系统，从而抑制呼吸和循环作用，引起患者不良反应。咪达唑仑为苯二氮卓类药物，具有较好的镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥等作用，在危重患者的应用中有着独特的优点，可通过适当调节药物剂量而达到相应的镇静水平[3]。

本研究中2 种药物单独使用时，对控制SE 的有效率均达到80%以上，但是联合用药可提高药物疗效。3 组患者用药前这5 个指标心率（HR）、自主呼吸频率（RR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血氧饱和度（SpO2）与控制癫痫发作后、停药时相比，均有显著改善（P＜0.05），同时丙泊酚使用后，患者的收缩压降低幅度大于另外2 组（P＜0.05），且癫痫控制时间较咪达唑仑短（P＜0.05），分析原因认为丙泊酚较咪达唑仑起效快，对循环的影响较大，因此，需在有严格监护下使用，同时，可发现该药停止使用后患者恢复迅速，即使长时间应用亦无明显蓄积作用[4-5]。咪达唑仑作为新一代苯二氮卓类的药物，较好的镇静效果，且无耐药性和蓄积中毒征兆，对循环影响较小，并且在适当的剂量下能很好地保留患者一定的自主呼吸，咪达唑仑半衰期相对较长，患者苏醒需要的时间要比异丙酚明显延长。本研究发现，2 者联合应用会减少总体用药量，并且能达到较高的镇静分数，缩短癫痫的控制时间，相比于单独使用，发挥出更好的效果，与国内部分研究结果相似[6-8]。

表2 3 组患者用药前后各检测指标比较(±s)

表2 3 组患者用药前后各检测指标比较(±s)

注：联合用药组与丙泊酚组相比，aP＜0.05；联合用药组与咪达唑仑组相比，bP＜0.05；控制癫痫后与丙泊酚组相比，cP＜0.05；停药时与丙泊酚组相比，dP＜0.05

组别 例数 指标 用药前 控制后 停药时丙泊酚组 25 HR（次/min） 113.62±21.34 93.12±12.34 91.54±19.23 RR（次/min） 29.98±7.32 23.34±5.32 21.45±3.45 SBP（mmHg） 142.24±12.34 103.45±14.34 101.35±16.42 DBP（mmHg） 88.34±12.34 67.35±13.56 65.45±10.24 SpO2（%） 95.23±2.40 99.34±1.35 98.35±1.33咪达唑仑组 25 HR（次/min） 118.35±21.34 103.43±22.34 102.35±35.32 RR（次/min） 32.34±9.34 26.35±10.34 24.34±8.93 SBP（mmHg） 139.34±12.34 113.35±13.44 c 111.24±10.23 d DBP（mmHg） 79.32±10.24 64.35±11.24 62.34±21.02 SpO2（%） 94.35±2.35 99.34±3.45 101.45±2.35联合用药组 25 HR（次/min） 112.34±19.34 ab 93.34±21.24 ab 90.32±19.34 ab RR（次/min） 31.59±5.35 ab 24.34±3.45 ab 23.13±5.34 ab SBP（mmHg） 143.23±23.45 ab 112.34±12.34 abc 110.53±16.43 abd DBP（mmHg） 82.34±12.24 ab 64.35±11.25 ab 63.64±8.35 ab SpO2（%） 95.32±3.45 ab 99.34±2.35 ab 100.23±2.34 ab

综上所述，丙泊酚治疗对循环的抑制作用较大。咪达唑仑镇静治疗可导致药物蓄积和镇静效应延长。如采用丙泊酚联合咪达唑仑镇静治疗不仅能达到良好的镇静效果，减少药物的总体用量，还能减轻丙泊酚对循环的抑制作用，改善患者的抵抗症状，最终达到较好的治疗效果。

[1]杨丽荣,程慧,白文婷.丙泊酚治疗难治性癫痫持续状态的机制及临床研究[J].包头医学院学报,2013,5(9):51-53.

[2]刘昌胜,张建华,赵娜.硫喷妥钠和咪达唑仑治疗难治性癫痫持续状态的疗效比较[J].实用临床医药杂志,2014,17(13):122-123，126.

[3]秦晓琴.咪达唑仑与丙戊酸钠治疗难治性癫痫持续状态的对比研究[J].牡丹江医学院学报,2014,5(4):41-42.

[4]孙丽杰.咪达唑仑治疗难治性癫痫持续状态的疗效评定[J].中国民族民间医药,2013,2(7):115.

[5]刘勇荣,赵小青.丙泊酚联合机械通气治疗难治性癫痫持续状态的临床价值观察[J].中外医疗,2012,34(10):85-87.

[6]T.B.Dzikitia,G.F.Stegmanna,L.J.Hellebrekers.Sedative and cardiopulmonary effects of acepromazine,midazolam,butorphanol,a cepromazine-butorphanol and midazolam-butorphanol on propofol anaesthesia in goats[J].Journal of the South African Veterinary Association,2012,80(1):292-296.

[7]GlassPS,Bloom M,Kearse L.Bispectral analysis measures sedation and memory effects of propofol,midazolam,isoflurame,and alfentanil in healthy volunteers[J].ANESTHESIOLOGY,2010,86:836.

[8]Carlsson U,Grattidge P.Sedation for upper gastrointestinal endoscopy:a comparative study of propofol and midazolam[J].Endoscopy，2011,27:240-243.