把好新药“安全闸”

李瑚　尹嫦月

星河璀璨、浩瀚无垠的宇宙中隐藏着无数秘密，吸引着人类一探究竟。但探索未知的太空总是具有极大的风险。由于地面和太空环境差异大，即使经过严格选拔和特殊训练，70%的航天员进入太空后可能会患上“空间运动病”，出现空间定向失常、方位感缺失、恶心、嗜睡等症状。为了减少风险，人类想到用动物打头阵、做尖兵，于是便有了飞向太空的“动物先驱者”。

2014年11月，湖南省实验动物中心（下称“中心”）与中国航天员中心签订合同，联手建设动物行为学研发实验室，预计将于今年上半年正式投入使用。届时，该中心将培养一批灵长类动物，研究其在模拟太空环境下的行为活动和精神状态，并开发抗精神抑郁类等药物，并以此为基础，为航天、军事、创新药物研究提供平台。

作为国内首家基于航天应用的动物行为学研发平台，中心主任姜德建认为，“动物行为学”研究领域只是中心的特色之一，他们的核心目标是要把好新药入市的“安全闸”。

作为一种特殊商品，药品安全事关百姓的身体健康和生命安全。因此，每种药品在“出生”前都需要通过动物先行进行安全性研究、实验认定安全后的人体临床试验等多次“体检”，如此方能进入市场。如果新药在动物身上发生不良反应，就意味着对人体存在潜在风险。

“因此，在新药的临床前安全性研究环节上不能掉链子，湖南要想推动创新药物的发展，就必须建立一家规范化的、有一定规模的动物实验以及安全性评价的权威机构。”姜德建介绍，为了弥补这一短板，2009年，湖南省实验动物中心（湖南省药物安全评价研究中心）经湖南省科技厅批准成立，由长沙国家生物产业基地负责，力求打造一个集实验动物与动物实验研究为一体、专业从事新药筛选与评价的公共服务平台，为湖南乃至中南地区的生物医药企业、科研机构等开展药物筛选、药效学研究和临床前药物安全性评价及药物安全性检测提供实验动物和科研条件。

然而，初成立时，中心却面临着没有技术带头人、没有科研团队、没有仪器设备，更重要的是不知道如何运行等尴尬局面。

“刚开始我们招聘了十几个人，但都是没摸过‘枪杆子的新兵，有人连动物都没抓过。所以那时的主要工作就是四处观战，借别人的场地演习。”姜德建说道，在两年的筹备阶段里，这群新兵辗转于上海、北京、成都等地的动物实验室，走访了全国各大设备厂商，边看边学，边学边做，将科学的管理方法、先进的仪器设备带回中心，逐步开始模拟运行并逐渐走上正轨。

“这是一个对湖南创新药物研究有着重要影响的公共平台。”长沙国家生物产业园区一家医药企业负责人表示，目前他们正在研发的一些新药动物实验就在中心进行，“以前药物安全性研究需要去武汉甚至北京，出了问题就得来回跑，不仅费钱还浪费了不少时间。现在实验室开车十分钟就能到。我们随时可以和工作人员沟通，了解实验进展。”同时，作为一个服务于湖南的公共平台，中心的收费标准也相当优惠。“以局部毒性实验为例，我们的价格只有省外实验室的一半。”姜德建表示，“这个平台也足够大，有项目马上就可以进行，不需要排队等号，为企业缩短了新药研发时间。”

对于成立还不到6年的中心而言，仅用一年半时间就通过国家药监局GLP认证绝对值得骄傲。而这份鲜亮“成绩单”的背后，是中心科研人员精益求精的付出。

“安全评价必须有标准的实验条件。实验设计不合理、检测仪器不精准、实验动物不健康、实验方法和结果论述不严谨等因素都会对结果产生影响。”姜德建表示，中心自筹建开始就以《药品非临床研究质量管理规范》为指导，按照规范进行实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和报告记录，这是中心拿下GLP认证的关键。

与开放、探究性实验不同，GLP要求实验研究工作必须严格遵守规定、按计划进行，每一步都有章可循。在准备阶段，项目负责人首先要进行预实验，撰写一份详尽的实验计划书，具体到未来几个月内每一天的工作任务都必须提前规划。通过质量保证部的审定后，便可以依“计”行事了。

然而，看似简单的“计划性”工作却细致无比。原料药、辅料的来源，原料药生产工艺以及直接接触药品的包装材料和容器等都是需要检测的对象，光是毒理试验就可分为急性毒性试验、反复给药毒性试验、局部毒性试验、毒代动力学试验、遗传毒理学试验等。在药理毒理部项目负责人马丽的办公室，每天都会出现一堆新文件。她解释道：“完成一个项目需要3至9个月，有些可能更长，这段时间内我们每天都要写‘日记。每次进出实验室的时间、目的都必须记录备案，每个实验操作中所用到的仪器设备、用药剂量等都必須有双人复查，甚至一个天平的型号都要有迹可查。每个实验都需要写检验报告书，一个项目完成下来，记录的资料得用箱子装。”

打铁还要自身硬。在完成日常工作的同时，中心的科研人员还要继续“充电”。在职的87名科研人员大多是80、90后，他们从名校毕业后，又接到了来自中心的“入学通知书”。首先进行一个月入职培训，考核通过后方可归属至动物管理部、药理毒理部、功能实验室等不同“班级”。之后，每周一次的培训定期开展，每年的外出参会、进修必不可少，还有几名“学生”正在攻读中南大学硕士、北京协和医院博士。

这种边工作边学习的模式如今已经初见成效。由于脑出血动物模型的技术要求较高，目前湖南省内该动物模型的制作成功率较低，大多通过购买以满足实验。药理毒理部的曾贵荣就与同事在很短时间内复制出稳定的动物模型，随后又陆续研究建立了犬肺癌模型、骨关节炎模型、肺癌模型，满足了中心的多种实验要求。曾贵荣也因此成为第二届“长沙市优秀技术工人”。

“我们下力气培养人才，就是想从根本上把药物安全评价工作做好，保障群众用药安全。”姜德建骄傲地表示，这支年轻的队伍不负所望，凭着自己的“火眼金睛”，严格控制了可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低试验误差，确保实验结果的真实性。5年多来，他们完成政府科技项目和企业委托项目360余项，其中80%的项目来自外省，完成样品委托检验5000余批次，办结率100%，出具的综合总结报告“零”差错。

“和做人一样，要想不被取代，就要有自己的特色。”姜德建表示，之前的药物安全评价可谓是一种“通用技术”，当这种技术被熟练掌握后，他们将利用现有优势，在“动物行为学”领域开辟一片新天地。

依托二期实验动物中心在建的4000平方米“动物行为学研究实验室”就是这片“新天地”的主战场。“研究动物行为不仅能为航天事业服务，还可以促进神经医学创新药物以及先进军事武器的研制。”姜德建介绍，“中心将与中南大学进行合作，优势互补，通过动物实验研发一些抗衰老、抗疲劳、延缓老年痴呆等的创新药物。而在军事领域，一些高科技武器的诞生也离不开动物实验。科学家将声波调节到一定分贝，根据动物的反应可研制出更先进的声波武器。”因此，在“动物行为学研究实验室”基础上，中心还构建了“湖南省精神、神经药物创新孵化基地”和“航天与国防科技研发转化基地”，为航天、军事、创新药物研究提供平台。

为了得出真实的实验结果，中心在实验动物们的居住环境上下起了功夫。目前，中心建有800m2屏障环境动物房和1200m2的普通环境动物房，可以同时饲养50只猴、120条狗、1000只大鼠、3000只小鼠和120只家兔。在这里居住的动物们可以享受到全封闭独立送风排风系统，各种测探温度、湿度、舒适性的仪器24小时监控并随时可以调控它们的居住环境。

与此同时，中心正在向国际AAALAC（动物福利）标准看齐。在动物宿舍内，猴子住在1米×1米的“标间”中，有自己的玩具，每天吃着水果、听着音乐，可谓“衣食无忧”。

然而，中心目前实验所需的动物都是从外购入，即使它们都已取得实验动物合格证书，但某些条件仍无法达到实验要求。为此，中心正着手建立动物繁殖中心，严格控制每个可能出错的环节，在满足中心需求的同时，为全省的科研机构提供合格的实验动物。

过去五年里，中心把“动物实验”做得有声有色，在下一个五年规划中，“实验动物”也将登上舞台。在这个舞台上，相信中心的表现会更加精彩。