清热解毒方干预2型糖尿病患者血清炎症因子的临床研究

冯建华 王殿云 张萌 焦素杰

清热解毒方干预2型糖尿病患者血清炎症因子的临床研究

冯建华^1*王殿云²张萌²焦素杰³

¹山东中医药大学第二附属医院 山东济南250001;²山东中医药大学 山东济南250355;³德州市中医医院 山东德州253000

 [摘要]目的：探讨清热解毒方对2型糖尿病患者血清炎症因子、FINS、HOMA-IR、FBG、HbA1c水平的干预作用。方法：将187例2型糖尿病患者随机分为试验组和对照组，试验组给予清热解毒合剂口服治疗，对照组给予盐酸二甲双胍口服治疗，两组均为12周，治疗前后测定TNF-、IL-6、FINS、HOMA-IR、FBG、HbA1c以及临床症状的变化。结果：治疗后两组TNF-、IL-6、FINS、HOMA-IR、FBG、HbA1c均明显下降，临床症状显著改善;其中试验组的TNF-、IL-6降低较对照组更为显著（P<0.05），临床症状改善更为显著（P<0.05）。结论：清热解毒方能通过调控2型糖尿病患者的炎症因子水平，改善IR，从而达到降低血糖、改善临床症状的作用。

[关键词] 清热解毒方;中医药疗法;2型糖尿病;炎症因子;临床研究

研究表明，炎症因子是导致代谢综合征、诱发胰岛素抵抗（IR）的重要原因之一，同时炎症因子导致血管内皮细胞功能紊乱，导致大量脂质的沉积，从而促进动脉粥样硬化发生和发展。目前观点认为，2型糖尿病（T2DM）是一种慢性、亚临床型性炎症，这意味着T2DM患者发生动脉粥样硬化的风险较非糖尿病（DM）患者增高。

大多数糖尿病患者都有肥胖，嗜食肥甘、辛辣炙煿等不良饮食的习惯，致脾运不健，痰湿内聚，郁久化热，积热为毒，耗伤阴津，终至消渴。消渴既成，生理病理产物积而成毒。毒邪不去，留积体内进一步导致脏腑亏虚，气血失调，病理产物日益堆积，内毒频生。毒邪进一步损伤体内正气，导致变证丛生。现代医学认为，脂肪细胞也是一种内分泌细胞，可以分泌多种致炎因子，我们认为这些炎症因子属于祖国医学的“内生之毒”的范畴，毒邪内聚，郁而化热，热毒蕴结，耗伤阴津，是消渴病及各种变证发生的基本病因病机。据此，我们采用清热解毒为主，佐以养阴生津的治疗方法，来达到抑制炎症因子，从而减轻T2DM炎症反应所导致的胰岛β细胞损伤，延缓甚至阻止DM并发症的发生。通过临床试验，着重观察清热解毒方对T2DM患者血清TNF-α、IL-6的影响，并研究其对DM相关指标的调节作用。本研究结果显示：患者血清TNF-α、IL-6水平较正常人明显升高。以清热解毒药物为主的清热解毒口服液可明显改善患者症状体征，明显降低TNF-α、IL-6、血糖、HbA1c，明显降低空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数及体重指数，改善IR，改善患者的血脂和血液流变学指标，对T2DM有良好的治疗效果。本研究的成功，为清热解毒法治疗T2DM提供了理论基础和科学依据，并为T2DM的防治提供了新的思路，为研制新药奠定了基础，在学术理论和实际应用方面均具有重要的价值。

1 一般资料

1.1 病例来源及筛选流程

自2005年4月至2010年10月共收集T2DM196例，以随机表的形式分为两组，即中药组110例，双胍组86例。两组共脱落9例，最后187例完成试验（中药组105例，双胍组82例）。全部病例来自山东中医药大学第二附属医院内分泌科门诊和病房，以及山东中医药大学附属医院内分泌科门诊和山东中医药大学中鲁医院门诊。

1.2 糖尿病病例選择标准

1.2.1 糖尿病诊断标准

按照WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准（1999年）^[[1]]，凡符合下述条件之一者即可诊断为糖尿病：糖尿病症状（即多饮、多食、多尿及不能解释的体重下降），加任意时间血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖（FPG）≥7.Ommo1/L或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2hPG≥11.1mmol/L。②无糖尿病症状，另一次FPG≥7.0mmol/或另一次随机血糖≥11.1mmol/L或OGTT 2hPG≥11.1mmol/L。注：空腹指8-10小时内无任何热量的摄入;任意时间指一日内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量;OGTT采用75g无水葡萄糖，溶于300ml水中，5分钟内饮用完，从饮第一口葡萄糖水开始计算至2小时测定静脉血浆葡萄糖。

1.2.2 中医诊断标准

参照《中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则》^[[2]]的有关内容，结合临床拟定为肺胃热盛、热毒内蕴证。标准如下：主证：口干咽燥、渴喜冷饮、多食易饥、心烦畏热;次证：身热多汗、口舌生疮、牙龈肿痛、皮肤疮疡，溲赤便秘;舌脉：舌红苔黄、脉弦滑数。

1.2.3 中医症状体征评分标准

口干咽燥：轻度：偶觉口干（1分）;中度：时觉口干咽燥（2分）;重度：明显口干咽燥（3分）。

渴喜冷饮：轻度：偶有口干，饮水量稍增，不喜热饮（1分）; 中度：常感口干，饮水量较以往增加半倍以上，喜凉饮（2分）;重度：口干善饮，日饮水量较前增加1倍以上饮冰水方快（3分）。

心烦畏热：轻度：偶有心烦，不耐热（1分）;中度：时常心烦、身热（2分）;重度：心烦不宁，畏热喜冷（3分）。

多食易饥：轻度：餐前饥饿感明显（1分）;中度：餐前饥饿难以忍耐（2分）;重度：饥饿难忍，易出现低血糖反应（3分）。

身热多汗：轻度：微热，时有皮肤微潮，动则汗出（1分）;中度：烘热，经常皮肤潮湿，动则汗出更甚（2分）;重度：畏热，汗出多，动则汗出如洗（3分）。

口舌生疮：轻度：偶有，色略红，偶有疼痛（1分）;中度：时常发作，色鲜红而疼痛（2分）;重度：反复发作，长期不愈（3分）。

牙龈肿痛：轻度：偶有，肿痛不甚（1分）;中度：时常发作，肿痛出血（2分）;重度：反复发作，长期不愈（3分）。

皮肤疮疡：轻度：疮疡量少，溃疡面小浅表（1分）;中度：疮疡量较多，溃疡面较大较深，脓水黄稠（2分）;重度：疮疡范围大、数量多，溃疡面大而深，流脓黄臭量多（3分）。

小便黄赤：轻度：小便色黄（1分）;中度：小便深黄、有味（2分）;重度：小便黄赤，味重（3分）。

大便秘结：轻度：大便偏干，排便稍费力（1分）;中度：大便干结，2-3日一行（2分）; 重度：大便硬结，3日以上一行（3分）。

舌红：轻度：偏红（1分）;中度：鲜红或起刺（2分）;重度：红绛（3分）。

苔黄：轻度：苔薄黄（1分）; 中度：苔黄厚或少津（2分）; 重度：苔黄燥或有裂纹（3分）。

1.2.4 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准者;?符合上述中医证候诊断标准者;?年龄在20—60岁之间者，性别不限;④未服用降糖药和未注射胰岛素治疗，或仅服用盐酸二甲双胍而血糖仍控制不佳者;⑤近期无严重感染和严重原发疾病者;⑥同意签署知情同意书者。

1.2.5 排除病例标准

①不符合上述西医诊断标准及上述中医证候诊断标准者;②年龄在20岁以下或60岁以上，妊娠期、哺乳期妇女和对中药及本品过敏者;③合并有其他严重原发性疾病者;④近一个月内有重度糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷等急性代谢紊乱者;⑤不合作者（指不能坚持饮食控制或不能按规定用药者）及精神病患者。

1.2.6 剔除或脱落病例标准

①不符合纳入标准者;②未按规定用药，无法判定疗效者;③资料不全等影响疗效或安全性判定者。

1.3 一般情况

1.3.1 两组患者性别分布（见表1）

表1  两组患者性别分布比较（例）

组别

N

男

女

男女比例

中药组

105

56

49

1：0.88

双胍组

82

44

38

1：0.86

两组患者性别比较，经X²检验，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。

1.3.2 两组患者年龄分布（见表2）

表2  两组患者年龄分布比较（例、 士S）

组别

N

20岁～

30岁～

40岁～

50岁～

60岁～

平均年龄（岁）

中药组

105

4

11

29

49

12

55.63±8.35

雙胍组

82

2

8

21

42

9

55.39±7.52

两组患者年龄分布比较，经Ridit分析，P>0.05，平均年龄比较采用t检验，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。

1.3.3 两组患者体重（BMI）比较（见表3 ）

表3  两组患者BMI比较（ 士S）

组别

N

15～

20～

24～

28～

30～

平均指数

中药组

105

3

11

48

34

9

26.98±3.65

双胍组

82

1

9

37

29

6

26.89±4.57

BMI=体重（kg）/身高（m）²。两组患者体重指数分布比较，经Ridit分析P>0.05，平均体重指数比较采用t检验P>0.05，无显著性差异，具有可比性。

1.3.4 两组患者治疗前中医单项症状体征比较（见表4）

表4  两组疗前中医单项症状体征比较

症状体征

中药组（n=105）

双胍组（n=82）

例数

轻

中

重

例数

轻

中

重

口干咽燥

105

41

39

25

82

31

34

17

渴喜冷饮

105

37

42

26

82

32

33

17

心烦畏热

98

40

45

13

80

32

39

9

多食易饥

102

39

45

18

80

34

37

9

身热多汗

105

45

41

19

82

35

32

15

口舌生疮

41

29

10

2

28

19

7

1

牙龈肿痛

42

31

9

2

24

18

6

0

皮肤瘡疡

28

16

10

2

16

9

6

1

小便黄赤

96

38

49

9

78

32

38

8

大便秘结

87

47

29

11

61

26

25

10

舌红

105

64

30

11

82

42

32

8

苔黄

105

24

36

45

82

18

28

36

经Ridit分析，P>0.05，两组患者中医单项症状体征比较无明显差异，具有可比性。

1.3.5 两组患者治疗前中医症状体征积分比较（见表5）

表5  两组患者治疗前中医症状体征积分比较（ 士S）

组别

N

症候积分

p值

中药组

105

26.26±8.72

>0.05

双胍组

82

25.95±7.81

两组患者治疗前中医症候积分经t检验分析比较P>0.05，无显著性差异，具有可比性。

1.3.6 试验组（糖尿病组）与健康人群血清TNF-α、IL-6水平比较（见表6）

本试验并选择健康体检人员30例，作为对照，检测其血清TNF-α、IL-6水平，以观察与试验组炎症因子水平的比较。30例健康人员男17例、女13例，年龄最小25岁、最大65岁，平均年龄58.18±5.71。结果试验组血清TNF-α、IL-6水平明显高于健康人员组，经Ridit分析（P<0.01），具有非常显著性差异。

表6 试验组与健康人群血清TNF-α、IL-6水平比较（ 士S）

组别

TNF-α

IL-6

p值

试验组（n=134）

119.81±13.36

26.32±3.17

<0.01

健康组（n=30）

81.72±11.38

9.98±1.09

2 治疗及观察方法

2.1 治疗方法

2.1.1 基础治疗

①按不同劳动强度和体型大致规定如下：轻度体力劳动或超过标准体重者，主食控制在每日250g～300g;一般体力劳动者每日300g～350g;重度体力劳动者每日350g～450g;主食以外所需热量酌情由副食补充。②运动：合理运动，包括日常休息、活动和工作。

2.1.2 药物治疗

①中药组：给予清热解毒口服液（由黄连12g、黄芩12g、大黄6g、金银花30g、生地15g、玄参15g、西洋参6g、麦冬20g、丹参20g组成）口服。规格：采用真空中药包装，150ml/袋，由山东中医药大学第二附属医院中药房提供。服用方法：温服，每次150ml，每日3次， 12周为1个疗程。②双胍组：给予盐酸二甲双胍（格华止，中美上海施贵宝制药有限公司生产，批号：国药准字H20023370，规格0.5g/片）每次0.5g，每日3次，饭前温开水送服，疗程同中药组。

2.2 观察方法

2.2.1 安全性观察指标

①一般体格检查：包括身高、体重、腰围、臀围等，治疗前后各测量一次。②血、尿、大便三大常规，肝功、肾功、心电图治疗前后各检测一次。

2.2.2 疗效性指标

①观察治疗前后临床症状、体征、舌象、脉象的变化，并根据轻、中、重程度分为三级，分别记作1，2，3分，以便根据治疗前后症状体征积分多少判定疗效，治疗前及治疗8周后各记录1次。②肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6），采用酶联免疫法（ELISA）测定，试剂盒由上海蓝基生物有限公司提供，治疗前及治疗后各测1次。③FPG及餐后2小时血糖，治疗前、后及治疗期间每周各测1次，采用美国强生One touch血糖仪检测。④糖基化血红蛋白（HbA1c），治疗前及治疗后各测1次，采用拜耳DCA2000糖基化血红蛋白仪测定。⑤腹胰岛素，治疗前后各测1次，采用胰岛素放射免疫测定药盒。⑥胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），治疗前后各测1次，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，因HOMA-IR为非正态分布，故分析时取其自然对数，即： HOMA-IR=log FINS×FPG/22.5。

2.2.3 不良反应观察

观察服用清热解毒口服液后有无不适感觉，并结合三大常规，肝肾功能检查来观察本药有无毒副作用。

3 疗效评定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》^[2]有關治疗糖尿病的临床指导原则的内容拟定。

3.1 中医证候疗效评定标准：①显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分下降≥70%。②有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分下降≥30%但<70%。③无效：中医临床症状、体征均无明显改善，证候积分下降<30%。注：计算公式为[（治疗前积分—治疗后积分）/治疗前积分]×100%。

3.2 综合疗效标准

①显效：中医症状、体征明显改善，证候积分下降≥70%;实验室检测指标恢复正常，或较疗效前下降30%以上。②有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分下降≥30%但<70%;实验室检测指标有一定改善，或较治疗前下降10%-29%以上，但未达到显效标准。③无效：中医症状、体征均无明显改善，证候积分下降<30%;实验室检测指标无改善，或较治疗前下降<10%。

3.3 安全性评价标准

1级：安全，无任何毒副反应。2级：比较安全，如有不良反应，不需作任何处理，可继续服药。3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，作处理后可继续服药。4级：不具有安全性。

3.4 依从性评价

比较两种治疗方法的患者依从性：采用药物计数法，清数受试者剩余的处方药物量，借以测估受试者的依从性。用药依从性=受试者己用的药物量/受试者应用的药物总量×100%。

4 统计方法

所有数据输入SPSS13.0软件进行分析，计量资料比较采用t检验（方差不齐时采用t，检验），计数资料比较采用Ⅹ²检验，临床等级资料比较采用秩和。资料数据均用（ 士S）表示。

5  结果

5.1 两组患者治疗前后临床症状体征的疗效分析比较（见表 7）

表7  两组治疗后中医单项症状体症疗效比较

中药组（n=105）

双胍组（n=82）

N

显效

有效

无效

总有效率

N

显效

有效

无效

总有效率

口干咽燥

105

51

43

11

89.52

82

26

46

10

87.80

渴喜冷饮

105

56

36

13

87.62

82

27

42

13

84.15

心烦畏热

98

38

49

11

88.78

80

31

36

13

83.75

多食易饥

102

47

43

12

88.24

80

30

41

9

88.75

身热自汗

105

46

44

15

85.71

82

27

39

16

80.49

口舌生疮

41

14

23

4

90.24

28

8

14

6

78.57

牙龈肿痛

42

15

20

7

83.33

24

7

12

5

79.17

皮肤疮疡

28

9

14

5

82.14

16

4

9

3

81.25

小便黄赤

96

47

35

14

85.42

78

28

35

15

80.77

大便秘结

87

46

31

10

88.51

61

27

26

8

86.89

舌红

105

45

46

14

86.67

82

27

39

16

80.48

苔黄

105

45

46

14

86.67

82

31

38

13

85.37

合计

1019

459

430

130

87.24

777

273

377

127

83.40

临床观察结果显示：中药组治疗后临床症状体征有明显改善，显效率45.04%，有效率42.20%，总 有效率87.24%;其中对口干咽燥、渴喜冷饮、心烦畏热、多食易饥、身热自汗、口舌生疮、大便秘结、舌红、苔黄等症状的改善尤为明显，其有效率分别为89.22%、87.62%、88.78%、88.23%、88.24%、90.24%、88.51%、86.27%和86.27%，提示清熱解毒方对2型糖尿病肺胃热盛、热毒内蕴证的症状体征有明显的治疗作用。双胍组经治疗后，对症状的改善为：显效率35.14%，有效率48.52%，总有效率83.40%。组间对比表明中药组对2型糖尿病患者口干咽燥、渴喜冷饮、心烦畏热、口舌生疮、大便秘结、舌红、苔黄等症状的改善作用明显优于双胍组，经统计学处理，具有显著性差异（P<0.05）。

5.2 两组患者治疗前后FPG、HbA1c的比较（见表 8）

表8 两组患者治疗前后FPG、HbAlc变化情况（ ±s）

组别

n

FPG（mmol/L）

HbAlc（%）

中药组

双胍组

105

82

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

11.56±5.43

8.73±2.53^●●△

11.49±5.27

9.07±2.89

8.18±2.62

7.05±2.43^●●△

8.09±2.54

7.12±3.39

与治疗前比较●P<0.05，●●P<0.01，组间比较△P>0.05。

两组经治疗后FPG和HbA1c均有明显下降，但组间比较，经统计学分析（P>0.05），无明显差异。

5.3 两组患者治疗前后FINS及胰岛素抵抗指数（见表 9）

表9 两组患者治疗前后FINS、HOMA-IR比较（ ±s）

组别

n

FINS（mmol/L）

HOMA-IR

中药组

双胍组

105

82

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

22.64±5.61

18.87±4.53^●●△

22.57±5.70

20.05±3.24

0.98±0.26

0.83±0.28^●△

1.12±0.26

0.98±0.21^●

与治疗前比较●P<0.05，●●P<0.05，组间比较△P>0.05。

由表9可知，清热解毒方可增加外周组织对胰岛素的敏感性，减轻T2DM胰岛素抵抗（P<0.05），与二甲双胍组比较无显著性差异（P>0.05）。

5.4 两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-6的比较（见表 10）

表10 两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-6的水平比较（ ±s）

组别

例数

TNF-α（ng/ml）

IL-6（ng/ml）

中药组

双胍组

105

82

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

119.97±12.13

105.83±16.17^●●△

120.91±14.80

119.57±13.91

26.57±3.80

23.42±3.17^●△

26.32±2.78

25.41±2.49^●

與治疗前比较●P<0.05，●●P<0.05，组间比较△P<0.05。

由表10可知，清热解毒方可明显降低糖尿病患者血清中TNF-α、IL-6的水平（P<0.05），与二甲双胍组比较有显著性差异（P<0.05）。

5.5 两组患者治疗后临床综合疗效比较（见表 11）

表11 两组患者治疗前后疾病综合疗效比较（%）

组别

n

显效

有效

无效

总有效率（%）

中药组

双胍组

105

82

44.95

35.14

41.41

48.52

12.76

16.34

87.24

83.40

经综合评定，中药组总有效率为87.05%，二甲双胍组总有效率为83.27%，经Ridit分析两组间无显著性差异（P>0.05）。

5.5 安全性分析（见表12）

表12 两组患者治疗前后血常规及肝肾功能比较（ ±s）

指标

中药组（n=105）

双胍组（n=82）

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

WBC（×10⁹/L）RBC（×10¹²/L）

ALT（u/L

AST（u/L）

SCr（umol/L）

BUN（umol/L）

7.51±1.72

4.73±0.66

22.6±7.89

26.5±8.12

71.49±11.21

5.32±0.67

7.03±1.54

4.59±0.70

24.1±6.03

28.3±7.81

72.16±13.46

5.18±0.82

6.98±1.27

4.65±0.53

23.9±6.64

25.4±6.05

73.88±14.07

5.22±0.76

6.86±1.13

4.79±0.87

25.2±7.45

26.1±6.77

75.63±13.50

5.47±0.97

结果显示，两组患者治疗前后血常规及肝、肾功能监测指标经t检验，P>0.05，可知患者血常规及肝、肾功能检查治疗前后均在正常范围，说明清热解毒方对血液、造血、肝、肾功能均无毒副作用，服用安全。

5.6 依从性评价（见表13）

表13  两组患者依从性统计分析（ ±s）

组别

例数

±s

中药组

双胍组

105

82

0.82±0.19

0.96±0.15^●

结果显示，患者对中药汤剂的依从性不如二甲双胍组。两组依从性，经统计学处理组间比较（P<0.05）有显著性差异，二甲双胍组依从性较好，这个差异考虑跟剂型有关。

6 讨论

DM是一种严重威胁人类健康的疾病，其发病率随着人们生活水平的提高、人口的老龄化和生活方式的转变而迅速增加。DM不仅发病率高，而且其并发症多，可以引起全身多器官的慢性并发症，致死、致残率颇高。已经成为继肿瘤、心脑血管疾病之后的第三大健康杀手。

6.1 炎症因子与T2DM的关系

一直以来，IR和胰岛素分泌相对或绝对不足被认为是T2DM的发病原因。但近年来的研究认为，T2DM可能是由细胞因子介导的炎症反应，炎症反应在T2DM的发病机制中起推波助澜的作用。这种观点被称之为“炎症学说”。在2005年的美国DM会议上，炎症学说得到了国内外学者的广泛认可，“炎症因子与T2DM”的关系已成为现代医学的研究热点。

越来越多的研究显示，TNF-α、IL-6、瘦素及CRP等炎性因子都与DM及其并发症的发生有密切的关系。一项有27548人参加的前瞻性研究发现IL-6升高同时伴有IL-1β升高的人更易发展为T2DM^{[[3]，[4]，[5]]}。刘红斌等^[[6]]发现T2DM及糖DM足患者血清TNF-α与FINS、HOMA-IR呈正相关，提示TNF-α参与了DM足的形成与发展。邱毅等^[[7]]研究T2DM大血管病变与CRP、TNF-α、IL-6、IL-l8的关系，发现DM大血管病变组FPG、HbAlc、CRP、TNF-α、IL-6、IL-18水平高于DM无大血管病变组，提示血中CRP、TNF-α、IL-6、IL-18可能与DM大血管并发症发生发展有关。

总之，越来越多的现代研究表明炎症反应不仅导致IR，而且还参与了DM及其并发症的发生。干预炎症过程、抑制慢性亚临床炎症已经成为治疗IR和T2DM新的方向。炎症学说提出后，许多具有抗炎改善IR的西药走进了大家的视野。

人们应用阿司匹林治疗风湿性关节炎的过程中发现其同时具降低血糖的作用，其作用机制可能与阿司匹林通过非环氧化酶途径抑制炎症通路有关。他汀类药物具有独立于降脂作用以外的抗炎作用，包括抑制NF-κB的活性，减少IL-6、CRP、TNF-α等炎症因子的表达。Hilgendorff等^[[8]]研究发现，他汀类通过抑制NF-kB/IκB信号通路的激活，抑制一系列炎症因子的合成，进而抑制炎症反应的发生。盐酸二甲双胍是口服降糖药中唯一能降低DM大血管并发症的药物。其作用机制可能与其降低DM患者体内的CRP的水平，改善血管内皮功能从而延缓动脉粥样硬化的进程有关。大量的临床研究证实，盐酸二甲双胍能够通过抑制核因子活性来降低体内CRP等炎症因子的水平^[[9]，[10]]。噻唑烷二酮类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）来抑制NF-kB信号通路来减轻炎症反应^[[11]]，还可改善血脂谱、提高纤溶系统活性、改善血管内皮功能。

6.2 炎症因子与中医“毒”的关系

炎症因子一方面可以引起IR和糖耐量低减，导致热毒在体内的堆积，而热毒的堆积又加重了炎症反应;另一方面炎症因子又可以通过加快氧化应激过程，产生过量氧自由基和NO引起胰岛β细胞损伤，加速DM及其并发症的发生。这与祖国医学的“毒”颇为相似。在中医学中“毒”主要指病因及继发的病理产物、气味偏盛之药性或毒药、或丹毒、瘟毒、痈疽等部分病症^[[12]]。热毒内蕴既可以煎熬津液，炼液为痰，至痰瘀交阻，又可销铄五脏之阴，阴虚火旺，终至痰浊、瘀血、热毒交互为患，缠绵难愈，变证丛生。

从发病原因来看，大多数DM患者都有肥胖，高脂血症等易感因素。其平素多有嗜食肥甘、醇酒厚味、辛辣炙煿等不良饮食的习惯，致脾胃运化失职，水谷精微不归正化，停聚体内，反聚为湿、为痰，形成痰湿内聚，郁久化热，消谷耗液，发为消渴;或郁怒伤肝，肝气郁结，或劳心竭虑，营谋强思，致郁久化火，火热内燔，消灼肺胃津液发为消渴;或房事不节，劳欲过度，耗损肾精，虚火内生，火因水竭而益烈，水因火竭而益干，终至肾虚肺燥胃热俱现，发为消渴。热毒灼伤肺津，则面赤烘热、多汗、口燥咽干、渴喜冷饮;热伤中焦多食易饥、心烦畏热、口舌生疮、牙龈肿痛、皮肤疮疡，溲赤便秘，舌红苔黄、脉弦滑数;热毒下耗肾水，致肾阴不足，虚火内灼，则口干唇燥，皮肤干燥，腰膝酸软，舌红苔少，脉细数等。

消渴既成，生理病理产物积而成毒。毒邪不去，留积体内进一步导致脏腑亏虚，气血失调，生理病理产物日益堆积，内毒频生。热毒进一步损伤体内正气，导致变证丛生。灼伤肺津，肺失滋养，日久可并发肺痨;肾阴亏损，肝失濡养，肝肾精血不能上乘耳目，则可并发白内障，雀目、耳聋;燥热内结，营阴被灼，脉络瘀阻，蕴毒成脓，则发为疮疖痈疽。

6.3 “内生之毒”与糖“毒”、脂“毒”的关系

内生之毒是因外感、内伤导致脏腑功能减退，气血津液运行失常，机体内的生理、病理产物代谢障碍，不能及时排出，留积体内，郁而化热，积热成毒。或为饮食失节，过食肥甘、辛辣炙煿致使痰湿内聚、胃肠积热为毒;或为情志不舒，气滞血瘀化热成毒;或为消渴既成生理病理产物积而成毒。而毒邪伤人“其性烈善变”，损伤人体的气血津液，两者相合则因毒借火势，“热挟毒性”多直傷脏腑致变证丛生。这与现代医学中“糖毒性”和“脂毒性”有着极为密切的联系。

脂毒性是指血循环中游离脂肪酸（FFA）浓度过高以及脂肪组织分泌的各种脂肪素含量增高所引起的致糖尿病作用。现代研究认为，脂肪细胞是一种新型的内分泌细胞，在人体的新陈代谢中起着非常重要的作用。在饥饿没有足够的热量供应时，机体就会通过脂肪动员释放出游离脂肪酸（FFA）来供能。当摄入的热量过多时，所产生的过多的不能被充分利用的FFA，就会进入肝脏、胰岛β细胞及体内的其他组织细胞中，干扰细胞的正常功能，从而产生胰岛素抵抗（IR）^[[13]]。FFA还可在多个方面影响糖的代谢，引起细胞对葡萄糖的摄取、转运、磷酸化、糖原合成、氧化等方面的缺陷并抑制胰岛素介导的糖原合成，减少胰岛素介导的葡萄糖摄取[[14]]。向薇等研究发现[[15]]脂毒性可以促进胰岛β细胞凋亡增加，加速胰岛β细胞功能受损，并最终导致2型糖尿病的发生。

糖毒性是指体内的葡萄糖浓度持续升高，从而对机体的组织、器官造成损伤的过程。现代研究认为持续的高血糖除可造成β细胞凋亡，损害胰岛β细胞的功能外，还可通过影响细胞中NF-κB信号通路，引起胰岛细胞功能的紊乱[[16]]。陈莹晖等[[17]]通过研究发现高血糖可以促进胰岛细胞的凋亡，在高血糖的作用下活性氧物质（ROS）代谢产物丙二醛（MDA）增多，通过激活细胞中的解偶联蛋白2（UCP2）的方式引起胰岛细胞胰岛素分泌功能受损，认为这是糖毒性对胰岛β细胞损害的一个重要环节。

糖毒、脂毒易阻滞气机，气机运行不畅，则血滞为瘀，气郁日久，郁而化热，积而成毒，渐致热毒互结，导致胰岛β细胞损伤，阻于经络，滞于脏腑，则变证丛生。

6.4 治法及方药分析

《素问·至真要大论》曰：“谨守病机，各司其属，有者求之，无者求之;盛者责之，虚者责之。”朱震亨亦言：“认证为先，施治于后。”炎症因子属于祖国学的“内生之毒”。热毒蕴结，气阴耗伤贯穿病程的始终。热毒当予清解，阴伤当予滋养，因此应以采用清热解毒为主、佐以养阴生津为治疗原则，以使热毒得清、阴津得复，而疾病向愈。

课题组基于以上理论并结合自己多年的临床经验，以清热解毒、养阴生津为组方原则，组成清热解毒方，基本方由金银花、生地黄、黄连、黄芩、玄参、丹参、西洋参、麦冬、大黄等组成。方中黄连性味苦、寒，清热燥湿、泻火解毒，尤善清心、胃实火，且有燥湿坚阴之功效，列为君药;黄芩性味苦、寒，清热燥湿、泻火解毒，善清上焦及肺经之实热;大黄性味苦、寒，攻积滞、清湿热、泻火兼能凉血祛瘀解毒，可使腑气通降，荡涤热毒积滞;金银花味甘、寒，清热解毒、凉血，三药为臣药，共奏清热解毒之功;玄参、生地、西洋参、麦冬清热凉血、养阴生津，且可以防止君、臣药过于苦寒伤阴之弊，共为佐药;丹参凉血活血，与诸养阴之药配伍，静中有动，滋阴而不碍气机之流畅，用为使药。诸药相合，共奏清热解毒、养阴生津之功。

本研究发现，T2DM患者服用清热解毒方可以明显降低体内的TNF-α及IL-6的水平，改善IR，减轻炎症反应所导致的胰岛β细胞损伤，及时有效的纠正DM患者体内的糖代谢紊乱，从而延缓DM及其并发症的发生和发展，所以我们认为在综合治疗DM的措施中，清热解毒为主的中医治疗方法是一条重要的途径。

7 结语

本研究以中医辨证论治理论为指导，结合现代医学中DM炎症发病学说的理论与祖国医学中消渴病从“毒”论治的理论相结合，通过对古今医学文献的学习研究及大量的临床观察，从而产生了炎症因子反应属于中医学“内生之毒”的理论假说。毒邪内聚，郁而化热，热毒蕴结，耗伤阴津，是消渴病及各种变证发生的基本病因病机。故治疗应采用清热解毒为主、佐以养阴生津的基本原则。基于以上理论并结合课题组多年的临床经验精心创制了清热解毒方。通过基础实验研究发现，T2DM模型大鼠存在炎症反应，瘦素抵抗及NF-κB/IκB炎症通路的过度激活。清热解毒方可以降低大鼠体内的炎症因子水平并抑制NF-κB/IκB炎症通路，缓解瘦素抵抗;临床研究发现，134例证属肺胃热盛、热毒内蕴的T2DM患者血清中TNF-α及IL-6水平明显高于正常人，经过清热解毒方干预后患者的症状、体征明显改善，血清TNF-α、IL-6明显降低，IR程度亦得到显著改善。本研究证明了清热解毒方的临床的有效性和安全性，并结合中西医理论以及现代药理研究，对清热解毒方的作用机制进行了深入探讨。

本研究证实，清热解毒方疗效显著，作用于多个靶点，多个方面和多个环节，改善T2DM证属肺胃热盛、热毒内蕴的患者实验室指标和临床征候，无毒副作用，作用持久，具有较高的实用价值，为T2DM的治疗开辟了新的思路和方法，具有广泛的应用前景。

参考文献

[基金项目]国家自然科学基金资助项目（30772799）

[[1]]钱荣立.摘译关于糖尿病的新诊断标准与分型[J].中国糖尿病杂志，2000;8（1）：5.

[[2]]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：人民卫生出版社，2002：215.

[[3]]李慧，邹大进.T2DM及肥胖与慢性炎症因子[J].第二军医大学报，2003，11（24）：1224-1246.

[[4]]Barzilay J I，Abrabam L，Heckbert SR，et al.The relation of markers of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly[J].Diabetes，2001，50（10）：2384-2389.

[[5]]Freeman DJ，Norrie J，Caslake MJ，et al.C-react protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study[J].Diabetes，2002，5（5）：1596-1600

[[6]]刘红斌，等.2型糖尿病并糖尿病足患者TNFα与胰岛素抵抗的关系[J].山东医药，2009，49（1）：97-98.

[[7]]邱毅，等.2型糖尿病大血管病变与CRP、TNF-α、IL-6、IL-l8的关系[J].浙江实用医学，2010，（4）：272-274.

[[8]]Hilgendorff A，Muth H，Parviz B，et al.Statins differ in their ability to block NF-kappa B activation in human blood monocytes[J].Int J Clin Pharmacol Ther.2003，（9）：397-401.

[[9]]田长青.盐酸二甲双胍及其制剂的研究进展[J].中国临床药学杂志，2007，（3）：193-196.

[[10]]Isoda K，Young JL，Zirlik A，et al.Merformin inhibits proinflamatory responses and nuclear factor-kappa B in human vascular wall cell[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26（3）：611-617.

[[11]]Libby P，Plutzky J et al.Inflammation in diabetes mellitus：role of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists[J].Am J Cardil，2007，（4A）：27B-40B.

[[12]]馮建华，焦素杰.糖尿病慢性并发证“毒损络脉”病机探微[J].甘肃中医学院学报，2006，23（1）：8-10.

[[13]]Trayhurn P，Beattie JH.Physiological role of adipose tissue：White adipose tissue as an endocrine and secretory organ[J].Proc Nutr Soc，2001，60：329-339.

[[14]]吴深涛.论浊毒与糖尿病糖毒性和脂毒性的相关性[J].中医杂志，2004，（9）：647-649.

[[15]]向薇.脂毒性与2型糖尿病大鼠13细胞凋亡关系的研究[J].中国糖尿病杂志，2009，17（1）：60-62.

[[16]]蔡燕，等.间歇性高血糖对胰岛β细胞功能和凋亡的影响[J].中华内分泌代谢杂志，2010，（1）：47-51.

[[17]]陈莹晖，等.糖毒性下UCP2介导的胰岛功能紊乱的研究[J].华中科技大学学报（医学版），2010，39（2）：193-196.