类风湿关节炎心血管疾病研究进展

刘潇桐　张杰

【摘 要】 以传统心血管危险因素对类风湿关节炎患者心血管疾病的发病影响，及可能的发病机制进行客观的概括和总结，综述类风湿关节炎心血管疾病领域的研究进展。

【关键词】 关节炎，类风湿；心血管疾病；慢性炎症；综述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.03.015

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常见的炎性关节病，主要临床表现为对称性、持续性关节肿胀和疼痛，伴晨僵，中晚期患者可出现手指的“天鹅颈”和“纽扣花”样畸形，关节强直和掌指关节半脱位。除关节表现外，心、肺和神经系统均可受累。近几十年来，RA患者心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发病率和死亡率明显升高。笔者从流行病学、传统CVD危险因素对RA患者的影响及炎症机制做如下综述。

1 流行病学

RA患者CVD发病率较普通人群明显升高，甚至可匹敌2型糖尿病心血管疾病的发病风险[1-2]。Young等[3]对1429例RA患者进行为期18年的随访发现，32%的患者死亡，因CVD死亡人数占31%，远远高出其他原因。RA患者和与其年龄、性别相当的非RA患者相比，更容易出现无心绞痛病史的急性心肌梗死，未识别心梗和猝死的概率是非RA人群的2倍[4]。对比RA合并新诊断冠心病患者和新诊断冠心病患者的冠脉照影，前者冠脉病变支数高于后者[5]。李春等[6]进行全国多中心的RA调查发现，RA患者冠心病的患病率为3.5%，其中男性总体患病率为5.0%，女性总体患病率为3.2%。RA合并冠心病的患病率显著高于正常人群[7]。CVD是RA主要的合并症，也是RA致死的主要原因。

2 传统CVD危险因素与RA合并CVD的关系

传统CVD危险因素包括男性、吸烟、家族史、高血压、血脂异常、肥胖及糖尿病等，在RA患者中影响不大。在排除吸烟、高血压、糖尿病、高血脂等传统CVD危险因素后，仍有大约50%的RA患者发生动脉粥样硬化[8]。Gonzalez等[9]就603例

RA患者和605例正常人分别进行为期15年和

17年的随访，两组在性别、年龄等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），结果显示，RA组与非RA组比较，吸烟、个人心血管病史与CVD事件联系甚弱，两组家族心脏病史、高血压、血脂异常、身体质量指数、糖尿比较，差异无统计学意义

（P > 0.05）。我国RA合并CVD危险因素发生率显示，RA合并CVD组糖尿病及高血压患病率显著高于非CVD组，血脂异常、吸烟及体重指数两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）[6]。从现有研究结果来看，基本可以确定，传统CVD危险因素不能完全解释RA患者心血管事件发生率升高的问题。

3 炎症与RA合并CVD发病的影响

炎症一直被认为是主要的心血管危险因素，现在有大量的证据表明，很多炎性介质在RA患者中升高，减轻炎症可降低RA患者心血管风险[10]。因此，与普通人群比较，在RA中增加的CVD事件似乎与RA疾病的全身性炎症的这一特征相关。

C-反应蛋白（CRP）是人类经典的急性期反应物，感染、炎症或组织损伤时，其血浆水平可在数小时内上升千倍以上。动脉粥样硬化病变血管局部的CRP水平高于其在血浆中的浓度，且动脉粥样硬化病灶中有大量的CRP配体可以介导CRP的摄取，从早期到晚期动脉粥样硬化病变的病灶中都存在CRP，且随着病变的时期不同，CRP的水平发生变化[11]。内皮损伤是早期促进动脉粥样硬化的过程，并与动脉硬化形成、发展及并发症密切联系[12]。CRP可通过降低内皮型一氧化氮合酶（一种强效抗动脉粥样硬化因素）来诱导内皮功能障

碍[13]。研究表明，在RA患者和健康人群中，CRP与动脉粥样硬化斑块数量和的颈动脉内膜中层厚度有关[14]。

白细胞介素（IL）作为炎症的标志物，其升高水平和心血管事件呈显著相关。高水平IL-6和IL-1不仅与RA密切相关，还是动脉硬化斑块发展的核心。其中IL-6已经被认为是RA患者合并CVD的独立危险因素[15]。近年研究发现，IL-1β是一种促炎症和动脉硬化的细胞因子，可在感染、代谢性或内源性损伤和免疫应激被激发，通过刺激IL-1受体和核转录因子-κB（NF-κB）通路上调效应蛋白的表达，进而影响系统性或局部的炎症。IL-1β还能刺激合成IL-6、纤维蛋白原、CRP和其他炎症介质参与冠状动脉综合征[16]。

氧化修饰的低密度脂蛋白（oxLDL）是一个关键促炎症因子，一旦进入动脉内膜，oxLDL激活内皮细胞并上调黏附分子表达和趋化因子分泌。单核细胞和/或巨噬细胞吞噬oxLDL，形成泡沫细胞，进一步促进炎症介质的分泌。oxLDL与CRP发生反应，形成促动脉硬化oxLDL/CRP复合物，不仅延续血管炎，还能引起自身免疫反应，加速动脉粥样硬化[17]。oxLDL已经在RA患者滑膜及滑液中发现，活动期RA患者滑液中oxLDL含量高于非活动期RA患者[18]。β2糖蛋白I（β2GPI）是一种天然抗凝剂，还具有纤维蛋白溶解、血管生成、细胞凋亡和动脉粥样硬化等多效功能[19]。OxLDL与β2GPI特定的氧化脂质表位结合形成促动脉硬化oxLDL与β2GPI复合物[20]，近期研究已经在早期动脉硬化的主要部分中发现了oxLDL与β2GPI复合物[21]。

4 预防与治疗

预防RA合并CVD，除了控制传统CVD危险因素外，早期识别诊断，控制RA活动，积极及时用药控制炎症等级，不仅仅是保护关节，同样是避免CVD的有效措施[22]。与从未使用过DMARDs药物的RA患者相比，服用甲氨蝶呤的RA患者CVD发病率明显降低，长期应用不仅可以显著降低CVD发病率，而且也能降低心肌梗死的发病

率[23]。RA患者使用羟氯喹后，LDL水平明显降低[24]。但一些抗风湿药物可能增加CVD的发病率。运用小剂量泼尼松龙可能增加RA患者心脑血管的发病风险[25]。但目前，还未有指南指出疑似合并心血管疾病的RA患者应该如何选用这些药物。

5 结 语

综上所述，RA患者CVD的发病风险升高是可以确定的，而对于这类患者，传统的CVD危险因素可能不是其发病率和死亡率增高的主要威胁。其影响机制尚未清楚，炎症可能与二者发病机制有着密不可分的关系。所以，对于RA患者，如何预防CVD发生和进展迫在眉睫，国内对该领域的研究需要进一步加深。

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收稿日期：2014-11-10；修回日期：2015-01-06