中药多糖干预骨关节炎作用机制探讨

付长龙　刘献祥

【摘 要】 中药多糖可有效抑制骨关节炎的发生和发展。鉴于中药多糖对治疗骨关节炎的确切机制尚未完全阐明，现就其可能机制进行探讨，以期为其应用于临床防治骨关节炎提供科学依据。

【关键词】 骨关节炎；多糖；中药；作用机制

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.03.012

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是影响人类健康最常见的关节疾患之一，主要病理特征为关节软骨退行性变和继发性骨赘增生[1]。OA属中医学“痹证”

“骨痹”范畴，目前对其病因病机认识基本一致，本虚标实、本痿标痹，以肝肾亏虚为本，以风寒湿为标，故将益肝肾、祛风湿作为治疗OA的根本法则[2]。OA的治疗手段颇多，但都集中于控制症状、延缓病程上，目前尚缺乏特效疗法，对其治疗已成为世界性难题之一[3-4]。

多糖是存在于自然界的醛糖或酮糖通过糖苷键连接在一起的聚合物，是一切生命有机体必不可少的成分，它与维持生命的种种生理机能有着密切的联系。多糖类化合物不仅是天然产物的主要构成成分和能量供应物质，也具有广泛和重要的生物活性，例如提高机体免疫力，具有明显的抗氧化、抗凝血、抗病毒能力等。多糖的这些生物活性，对生物体起着重要作用，现已成为许多学科研究的热点[5]。

近年来，中药多糖被广泛应用于OA的防治，尤以益肝肾、祛风湿类中药多糖疗效突出[6]。不同种类的中药多糖不仅具有多糖的共性，其在治疗OA上也具有各自的特殊疗效。鉴于目前OA发病机制尚未完全清楚，现就其具体病机进行探讨，以期为中药多糖在临床防治OA方面提供理论依据。

1 中药多糖的药理研究进展

多糖又称多聚糖，是一种广泛存在于高等植物、真菌、藻类、细菌和动物细胞膜上的生物大分子。迄今为止，已有300多种多糖类化合物从天然产物中被提取出来，其中从植物，尤其是从中药中提取的水溶性多糖最为重要。通过对传统中药中多糖成分的分离和纯化，对它们的化学结构、理化性质、药理功效，以及作用机制都进行了多方面的研究。大量研究表明，中药多糖具有广泛的生物药理活性，不仅具有提高免疫功能、抗肿瘤、抗病毒、降血糖、降血脂等药理作用，而且来源广泛，细胞毒性低[7]。多糖还是一种生物效应调节剂，具有抗衰老作用[8]。此外，中药多糖可显著改善缺氧对神经细胞生长的影响，具有保护神经元作用[9]。

在疾病研究与应用方面，中药多糖也发挥了重要作用。相关研究发现，枸杞多糖对糖尿病大鼠的细胞免疫、体液免疫及巨噬细胞功能均有显著的增强作

用[10]，红芪多糖可抑制人肺腺癌A549细胞增殖及凋亡的关键调控蛋白质[11]，而黄芪多糖可能通过改善神经可塑性相关蛋白水平的异常表达，进而改善学习记忆能力，为防治老年性痴呆提供新渠

道[12]。许多中药多糖单用或与其他中药多糖成分配伍应用时，不仅能够明显改善局部微循环、降低骨内压、清除氧自由基、抑制滑膜炎症、抑制软骨细胞凋亡、调节异常的细胞因子等，还能纠正患者免疫脏器的病理变化，改善关节滑膜病变，有效抑制OA的发生和发展[13-14]。因此对中药多糖的研发将成为防治OA的重要方向之一。

2 中药多糖对OA的防治机制

近年来，国内外就中药多糖防治OA的作用进行了广泛的研究，取得了一定的进展，逐渐从缓解症状向发病机制深入，进一步揭示中药多糖防治OA的客观内在规律。

2.1 改善局部微循环，降低骨内压 骨内静脉淤滞引起的骨内高压是膝骨关节炎（knee osteoarthritis，

KOA）的重要病理变化，其中骨内静脉淤滞是引起骨内高压的主要因素[15]，骨内静脉淤滞导致骨内压升高，血流量减少，组织缺氧缺血，分压下降，渗出增加，引起组织水肿及微循环血液的浓缩，又进一步促进骨内高压，从而形成恶性循环，破坏了组织的正常理化环境，导致关节软骨母细胞活动紊乱，产生的软骨基质水平下降，从而导致关节软骨的退行性改变。中药多糖能够加快微循环，改善静脉淤滞，降低骨内压，可使OA的症状明显好转。邱玉芳等[16]探讨灵芝多糖对小鼠微循环及耐缺氧的影响，通过灌胃，观察对小鼠耳廓、脑膜血流速度、血流量及耐缺氧的作用，结果显示，灵芝多糖口服液具有改善微循环、增加耐缺氧的能力。

2.2 清除氧自由基 氧自由基对软骨细胞的影响主要表现在3个方面：抑制软骨细胞增殖，引起软骨细胞死亡；抑制软骨基质蛋白多糖的合成，促进基质中蛋白多糖的降解；抑制软骨细胞胶原的合

成[17]。张海容[18]研究沙棘果皮多糖清除氧自由基的活性表明，沙棘多糖对·OH和O2-有较显著的清除能力，且多糖质量浓度增大时，两种自由基清除率增加，呈量效关系。相关研究表明，人参多糖还能显著增加OA状态下血清中的超氧化物歧化酶活性，降低血清和关节滑膜中丙二醛的含量，具有明显的抗氧化活性和保护软骨细胞作用[19]。

2.3 抑制滑膜炎症 滑膜主要分布在关节内表面，由疏松结缔组织构成，具有湿润和润滑关节的作用。OA的早期病变以关节滑膜炎症为主，滑膜的炎性介入是加速软骨退变和诱发临床症状的重要因素之一[20]。滑膜炎症的病理表现为滑膜组织衬里层增厚，间质层炎症细胞浸润和新生血管形成，因此抑制滑膜炎症及增生，对防止OA的形成与发展起着非常重要的作用[21]。刘军等[22]通过对关节炎大鼠模型进行关节腔注射不同浓度的当归多糖后发现，与模型组比较，各治疗组间质充血和水肿程度改善，滑膜内膜下层炎性细胞逐渐减少并可有效降低其纤维化程度。

2.4 抑制软骨细胞凋亡 软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞，软骨细胞在软骨形成、代谢及修复中起着重要的作用。关节软骨细胞增殖和凋亡正常情况下处于动态平衡状态，使关节软骨在总体上保障其细胞数量及形态和功能的稳定。软骨细胞过度凋亡可引起关节软骨破坏，导致OA等关节软骨疾病，最终导致关节软骨变薄，关节下骨变硬、增厚，是软骨退变发展成KOA的重要原因之一。此外，软骨细胞凋亡存在的区域，基质中蛋白多糖含量明显减少，软骨细胞合成功能有可能受损。因此，抑制软骨细胞凋亡，则有可能是防治OA关键途径之一。黄涛等[23]研究巴戟天多糖对体外培养兔软骨细胞凋亡的影响，采用由全反式维甲酸（RA）诱导的软骨细胞凋亡模型，流式细胞术检测凋亡软骨细胞凋亡率、应用Realtime PCR对凋亡相关基因bcl-2、

bax的表达等进行观察，实验结果证实，巴戟天多糖的应用可以显著降低由于应用全反式维甲酸（RA）而引起的软骨细胞凋亡率。

2.5 调节软骨细胞周期与促进增殖 细胞增殖是生物体的重要生命特征，细胞以分裂的方式进行增殖，是生物体生长、发育、繁殖和遗传的基础。OA的病因及发病机制尚未完全阐明，目前认为生物和力学共同因素的相互作用是其发病的主要原因，而软骨退变与破坏是OA病理进程的根本原

因[24]。关节软骨主要由软骨细胞和软骨基质构成，软骨细胞能感受关节内微环境的变化而做出应答，调整细胞外基质分解和合成的动态平衡，以维持内环境的相对稳定[25-26]。相关研究发现，软骨细胞增殖能力在关节软骨的形成、新陈代谢及损伤修复过程中发挥重要的调控作用[27-28]。相关研究发现，巴戟天-杜仲多糖影响软骨细胞增殖与药物浓度有关，低浓度能显著促进软骨细胞增殖，而高浓度则抑制软骨细胞增殖[29]。同时，中药多糖在调控细胞周期、促进软骨细胞增殖方面也具有重要作用。YU等[30]研究发现，牛膝多糖可以调控软骨细胞的G1/S期，通过上调CyclinD1、CDK4、CDK6基因与蛋白的表达来促进软骨细胞的增殖。

2.6 调节代谢相关细胞因子水平表达 细胞因子是一种存在于细胞外的小分子多肽，是炎症感染和免疫性疾病的重要介质。研究表明，细胞因子在OA的发生、发展中起重要作用，尤其在促进滑膜炎症、滑膜纤维化、软骨降解中起多种作用[31]。代谢相关细胞因子与OA软骨产生不可逆的纤维化及与软骨的自行修复能力密切相关，而其水平的异常表达会诱导软骨细胞释放基质降解酶，促使细胞肥大和加速凋亡，从而造成关节软骨的退变[32]。中药多糖能够调节代谢相关细胞因子水平的表达，对延缓软骨退变有重要意义。骨桥蛋白（OPN）作为与OA代谢相关的细胞因子，是一种非胶原性骨基质糖蛋白，常存在于OA患者的软骨及滑液

中[33]。研究发现，OPN指标与OA的严重程度呈正相关[34]。邹来勇等[35]采用ELISA检测关节滑液中OPN的含量及免疫组化法检测骨OPN的含量后发现，治疗组OPN的含量明显下降，提示牛膝多糖能够有效降低OPN含量，从而促进OA的修复。

3 小 结

总之，OA的病理病因十分复杂，依然是困扰医学界的难题之一。目前，应加强中药特别是中药多糖对OA的理论研究和实验研究，不断探索其治疗机制，并继续完善中药多糖分离提纯及检测技术，以期为今后准确解析其化学结构并分离提纯有效化学成分提供技术支持。同时，应积极进行与OA相关的细胞与动物实验，为中药多糖进入临床试验提供必要的理论依据。随着科研工作的深入研究，相信中药多糖将作为一类新型独特的药物，在治疗OA上发挥更大的作用，这也将不断丰富和发展中医药理论和中医药事业。

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收稿日期：2014-11-10；修回日期：2015-01-19