近10年白首乌研究进展

孙彦敏 王辉 徐凌川

摘要：白首乌是一种传统的滋补中药材，盛产于山东、辽宁、江苏等地，主要含有甾体类化合物、多糖、苯乙酮和多种挥发油等成分，具有补肝肾、强筋骨、益精血、乌须发及延年益寿之功效。本文综述了近10年有关白首乌生物学研究、化学成分和药理作用的研究文献，为白首乌相关研究及开发提供科学依据。

关键词：白首乌；生物学研究；化学成分；药理作用；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.07.041

中图分类号：R285；R284 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）07-0131-06

Research Progress of Baishouwu in the Last Decade SUN Yan-min， WANG Hui， XU Ling-chuan （College of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355， China）

Abstract：Baishouwu is a traditional tonic Chinese medicinal herb which is rich in Shandong， Liaoning and Jiangsu Privences. Baishouwu mainly contains steroids， polysaccharose， acetophenone， and essential oil， with the efficacy of nourishing liver and kidney， tonifying essence and blood， blackening the beard and hair， and prolonging life. This article retrieved relevant literature in the last decade about biological study， chemical constituents， and pharmacological activities of Baishouwu， with a purpose to provide a scientific basis for its rational researches and development.

Key words：Baishouwu；biological study；chemical constituent；pharmacological activity；review

白首烏系萝藦科（Asclepiadaceae）鹅绒藤属植物耳叶牛皮消Cynanchum auriculatum Royle ex Wight、隔山牛皮消C.wilfordii （Maxim.） Hemsl.及戟叶牛皮消（泰山白首乌）C.bungei Decne.植物的块根，味甘、苦，性微温，具补血、补气、抗衰老、降血脂、降胆固醇及促进乌发生长的作用，被历代医家视为摄生防老珍品，目前多为山东、辽宁等地野生，或江苏滨海等地栽培品。兹综述近10年来白首乌生物学、化学成分和药理作用的研究现状，为今后相关研究开发提供参考。

1 生物学研究与栽培技术

1.1 光合日变化

张氏等[1]研究发现，泰山白首乌叶片光合日变化曲线呈明显双峰型，峰值分别出现在上午9：00-10：00和下午3：00左右，在高光强下中午有明显“午休”现象。叶绿素荧光参数Fv/Fm和ФPSⅡ在晴天中午明显降低，说明田间白首乌叶片在晴天中午经常发生光抑制，高温和高光强是发生光抑制的主要原因。

基金项目：国家自然科学基金（81373941）

通讯作者：徐凌川，E-mail：xulingchuan518@sina.com

1.2 染色体核型分析

宋氏等[2]利用根尖压片法对泰山白首乌染色体进行了核型分析，结果白首乌的染色体数目为2n=44，核型公式为K（2n）=44=20m+18sm+6st，染色体平均长度为1.73 μm，为小型染色体；核型属于2A基本对称类型。陈氏[3]报道，耳叶牛皮消染色体2n=2X=22。

1.3 种间差异

通过对泰山白首乌及其栽培种、耳叶牛皮消及其栽培种、隔山牛皮消等一组白首乌进行DNA分子鉴别，结果显示，各样品间ITS序列均不同，表明白首乌种间有明显差异[4]。而侯氏[5]将一种泰山白首乌新品种——泰白1号与不同产地泰山白首乌进行了种内psbA-trnH和基因间隔序列（ITS）的比对，发现ITS既可对白首乌进行准确的种间鉴定，也可以进行种内鉴别，而psbA-trnH序列则不能很好发挥鉴定作用。

1.4 对产量形成的影响

张氏等[6]通过人为改变泰山白首乌源库比后对产量、干物质积累及相关生理指标的影响进行研究，在白首乌生育期内人工摘除花蕾、果实或摘除主茎分枝，以不进行处理为对照，测定不同处理和时期叶面积系数，叶片叶绿素含量及单叶净光合速率，干物质积累等指标。结果显示，摘除白首乌花蕾能增加叶面积系数，减缓叶片叶绿素降解，延长绿叶功能期，从而可提高干物质积累和运往根部比例，提高产量和效益；其他处理则对植株生长和产量不利。

张氏等[7-8]在大田条件下研究了白首乌干物质积累与植株氮、磷、钾积累特点及其相互关系，以及栽培密度对白首乌干物质积累动态及产量和品质的影响。结果表明，植株对钾的吸收量最多，氮次之，磷最少，全生育期内对氮、磷、钾吸收比例为1∶0.8∶1.5；并在4种栽培密度试验条件下，综合考虑块根产量与活性成分含量，以120000株/hm2确定为最佳种植密度。

1.5 组织培养技术

余氏等[9]以白首乌块根、茎尖及茎段为外植体进行组织培养快速繁殖，结果表明，白首乌的根块芽分化频率较低，只在MS基本培养基上有15.79%的芽分化。白首乌的茎尖和茎段出芽率较高，在加入了激动素（KT，5.0 mg/L）和萘乙酸（NAA，0.01 mg/L）的MS培养基及加入了细胞分裂素（ZT，2.0 mg/L）和萘乙酸（NAA，0.01 mg/L）的MS培养基上均达到93.33%以上。白首乌继代增殖在MS+KT 5.0 mg/L+NAA 0.01 mg/L和MS+ZT 2.0 mg/L+NAA 0.01 mg/L培养基上，增殖倍数分别达3.7倍和4.14倍。生根培养基以MS+吲哚丁酸（IBA）0.05 mg/L的培养基为最好。试管苗移栽的基质以珍珠岩∶泥炭土∶园土=1∶1∶1最好。该方法适用于白首乌的工厂化组织培养快速繁殖。

2 化学成分

白首乌含有丰富的化合物类型，主要包括C21甾体类化合物、多糖、蛋白质、氨基酸及人体必需的微量元素，还含有苯乙酮及磷脂类成分等。

2.1 C21甾体类化合物

研究表明，隔山牛皮消中主要的化学成分是C21甾体，其甾体类骨架为典型的孕甾烯衍生物，未发现变型孕甾烷骨架。C12、C20位β-OH常和有机酸成酯，C3位β-OH易与糖成苷，糖大多为2，6-去氧糖，如洋地黄毒糖、2-去氧洋地黄糖、夹竹桃糖、加拿大麻糖和葡萄糖，糖之间均以1-4相连[10]。

Gan H等[11]从泰山白首乌中分离得到6个新的C21甾体类化合物，其苷元分别为加加明和萝藦苷元。单氏[12]从耳叶牛皮消中分离纯化了18个新C21甾体皂苷，分别命名为耳叶牛皮消苷Auriculosides Ⅰ～ⅩⅧ，其苷元分别为本波苷元、凯德苷元、萝藦米宁、告达亭、二氢肉珊瑚苷元。葛氏[13]在隔山消中分离到了Cynanforidine、β-胡萝卜苷和8种新的C21甾体类化合物，其苷元分别为告达亭、青阳参和萝藦苷元。刘氏等[14]从耳叶牛皮消中分离得到告达亭3-O-β-D-吡喃洋地黄毒糖苷。Teng HL等[15]从耳叶牛皮消中分离到Cyanoauriculoside A、B。徐氏等[16]运用柱色谱和HPLC分离纯化，从耳叶牛皮消中分离出3种C21甾体苷。Lu Y等[17-18]从耳叶牛皮消中分离得到Cyanoauriculoside C、D、E。Yang Qx等[19]得到3种新型C21甾体化合物，分别命名为白首乌新苷Cynanauriculoside C、D、E。Liu Sz等[20]从耳叶牛皮消中发现了9种新的孕甾苷，分别命名为Cynauricosides A～I。经比对，其中Cynauricoside A与上述Auriculoside Ⅷ为同一化合物。具体结构见表1。

2.2 多糖

近年来对多糖的提取方法和条件研究较多。高氏等[21]对热浸提白首乌可溶性多糖的条件进行了优化，结果表明，料水比1∶20、浸提温度100 ℃、浸提时间2 h，提取1次为最佳提取条件。鲁氏等[22]对微波提取泰山白首乌多糖的技术进行了优化，结果表明，最佳工艺参数为白首乌与水的质量比为1∶15、微波强度80%、提取时间100 s，蒽酮-硫酸法在波长620 nm处测定吸光度，得泰山白首乌中粗多糖含量为10.75%。徐氏[23]用乙醇超声脱脂蒸馏水超声提取，苯酚-硫酸法对人工栽培泰山白首乌药材总多糖含量进行测定，结果2年生的总多糖含量最高。这为具有免疫调节作用的泰山白首乌药材的种植提供了依据。

2.3 挥发油类

徐氏等[24]通过采用超临界CO2萃取技术从泰山白首乌中提取挥发油，用气相色谱-质谱联用技术进行成分分析，鉴定出123种成分。其中酯类占总油量33.7%，主要有邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸异辛基酯，为挥发油中芳香气味的主要成分，另有苯乙酮类化合物、醇类、烯烃类、胺类、香草醛类等化合物。

2.4 苯乙酮类化合物

单氏[12]从耳叶牛皮消中分离得到15种苯乙酮类化合物，包括cynandiones A、B、E，cynanoneside A， cynanchone A，cynantetrone，bungeiside A、B、C、D，acetoveratrone，2，4-二羟基苯乙酮，2，5-二羟基苯乙酮，香荚兰乙酮和3，5-二羟基苯乙酮。孙氏等[25]对bungeiside A和bungeiside B的分离纯化方法进行了深入研究。刘氏等[26-27]从泰山白首乌中分离得到4个已知的化合物：白首乌二苯酮、4-羥基苯乙酮、2，4-二羟基苯乙酮和2，5-二羟基苯乙酮，同时还发明了一种利用离子液体超声提取上述4种化合物的方法。

表1 近10年发现的白首乌C21甾体化合物

序号 化合物名称 R1 R2 R3 文献序号 序号 化合物名称 R1 R2 R3 文献序号

1 - RT1 Cin β-O-Nic [11] 26 - RT9 Ikem =O [13]

2 - RT2 Cin β-O-Nic [11] 27 - RT18 Ikem =O [13]

3 - RT2 Nic β-OH [11] 28 - RT19 Ikem =O [13]

4 - RT3 Cin β-OH [11] 29 Cynanauriculoside E RT20 Ikem =O [13，19]

5 - RT4 Ac =O [11] 30 Cynanauriculoside C RT9 PHBA =O [13，19]

6 - RT5 Ac =O [11] 31 Cynanauriculoside D RT18 PHBA =O [13，19]

7 AuriculosideⅠ RT6 Cin β-OH [12] 32 - RT21 Cin =O [13，19]

8 Auriculoside Ⅱ RT7 Cin =O [12] 33 - RT22 Ikem =O [14]

9 Auriculoside Ⅲ RT6 Cin β-O-Nic [12] 34 Cyanoauriculoside A RT23 Cin β-O-Ac [15]

10 Auriculoside Ⅳ RT8 Cin =O [12] 35 Cyanoauriculoside B RT24 Cin β-O-Ac [15]

11 Auriculoside Ⅴ RT9 Cin =O [12] 36 - RT8 Ikem =O [16]

12 Auriculoside Ⅵ RT10 Cin =O [12] 37 - RT25 Ikem =O [16]

13 Auriculoside Ⅶ RT11 Cin =O [12] 38 - RT26 Ikem =O [16]

14 Auriculoside Ⅷ RT12 Cin =O [12，20] 39 Cyanoauriculoside C RT27 Cin β-O-（2-Mebut） [17-18]

15 Auriculoside Ⅸ RT13 Cin =O [12] 40 Cyanoauriculoside D RT24 Cin β-O-（2-Mebut） [17-18]

16 Auriculoside Ⅹ RT14 Cin =O [12] 41 Cyanoauriculoside E RT23 Cin β-O-（2-Mebut） [17-18]

17 Auriculoside Ⅺ RT14 Ikem =O [12] 42 Cynauricoside B RT28 Cin =O [20]

18 Auriculoside Ⅻ RT15 Cin =O [12] 43 Cynauricoside C RT29 Cin =O [20]

19 Auriculoside ⅩⅢ RT15 Ac =O [12] 44 Cynauricoside D RT28 Ac =O [20]

20 Auriculoside ⅩⅣ RT15 Ikem =O [12] 45 Cynauricoside E RT29 H =O [20]

21 Auriculoside ⅩⅤ RT14 H β-OH [12] 46 Cynauricoside F RT28 H =O [20]

22 Auriculoside ⅩⅥ RT14 H β-O-Ac [12] 47 Cynauricoside G RT29 H =O [20]

23 Auriculoside ⅩⅦ RT15 H β-OH [12] 48 Cynauricoside H RT30 H =O [20]

24 Auriculoside ⅩⅧ RT16 Ikem =O [12] 49 Cynauricoside I RT31 H =O [20]

25 - RT17 Ikem =O [13]

注：“-”表示未命名。RT1：β-L-cym-β-D-cym-α-L-dgn-β-D-dgt；RT2：β-L-cym-β-D-cym-α-L-dgn-β-D-cym；RT3：β-D-glc-β-L-cym-β-

D-cym-α-L-dgn-β-D-cym；RT4：β-L-cym-β-D-cym-β-L-cym-β-D-dgt-β-D-dgt；RT5：β-L-cym-β-D-dgt-β-L-cym-β-D-cym-α-L-dgn-β-

D-cym；RT6：β-D-dgt-β-D-cym；RT7：β-D-dgt-β-D-dgt；RT8：β-D-cym-β-D-cym；RT9：β-D-ole-β-D-cym；RT10：β-D-ole-β-D-ole；

RT11：α-L-cym-β-D-dgt-β-D-cym；RT12：β-D-cym-α-L-dgn-β-D-cym；RT13：β-D-glc-β-D-cym-β-D-cym；RT14：β-D-glc-β-D-alm-β-

D-cym-β-D-cym；RT15：β-D-alm-β-D-cym-β-D-cym；RT16：α-L-dgn-β-D-ole；RT17：β-D-cym-α-L-dgt-α-L-cym-β-D-cym-β-D-cym；

RT18：β-D-glc-β-D-glc-α-L-cym-β-D-ole-β-D-cym；RT19：β-D-glc-β-D-glc-β-D-ole-β-D-cym；RT20：β-D-glc-β-D-glc-β-D-cym-β-

D-ole-β-D-dgt；RT21：β-D-glc-β-D-glc-β-D-ole；RT22：β-D-dgt；RT23：β-D-glc-β-D-glc-α-L-cym-β-D-cym-α-L-dgn-β-D-cym；RT24：

β-D-glc-α-L-cym-β-D-cym-α-L-dgn-β-D-cym；RT25：β-D-cym-β-D-cym-α-D-ole；RT26：β-D-cym-β-D-cym-β-D-ole-β-D-cym；RT27：

β-D-glc-β-D-cym-α-L-dgn-β-D-cym；RT28：α-L-cym-β-D-cym-α-L-cym-β-D-dgt-β-D-dgt；RT29：α-L-cym-β-D-cym-α-L-cym-β-D-

Acdgt-β-D-dgt；RT30：β-D-cym-α-L-cym-β-D-dgt-β-D-dgt；RT31：β-D-cym-α-L-cym-β-D-Acdgt-β-D-dgt

2.5 磷脂及γ-氨基丁酸

白首乌中含有磷脂酰胆碱、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、双磷脂酰甘油等磷脂种类。徐氏等[29]研究了不同加工方法对泰山白首乌磷脂含量的影响，结果白首乌的最佳方法为：趁鲜蒸后切片烘干，不去皮。

赵氏等[30]测得泰山白首乌中含有0.202%γ-氨基丁酸（GABA），明显高于目前已知的半夏、蕨菜、人参、黄芪（红芪）、地黄、龙眼肉等GABA的含量。

2.6 二苯酮类化合物

徐氏等[28]从泰山白首乌中分离到一种新型二苯酮化合物，结构式为2，6，2'，5'-四羟基-3-乙酰基- 4'-（2'，6'-二羟基-3'-乙酰基）苯基-6'-甲基二苯酮，命名为白首乌乙素。结构式见图1。

图1 白首乌二苯酮类化合物结构

3 药理作用

3.1 抗肿瘤

随着对白首乌化学成分的深入研究，其抗肿瘤活性得到研究人员的重视。研究表明，C21甾体皂苷抗肿瘤机制之一是通过抑制基因蛋白表达，从而诱导细胞凋亡。如在抑制肝癌发展方面，通过抑制过表达的基因蛋白bcl-2抑制小鼠移植性肝癌实体瘤生长[31]；还能通过降低肝癌组织血管内皮生长因子-C及其受体Flt-4的表达，抑制肝癌发展[32]。

毕氏等[33]对白首乌提取物体外抗肝癌Bel-7402活性物质进行筛选，确定了滨海白首乌抗癌活性物质的最佳提取条件。单体隔山消苷C3N体外可通过caspase-2/线粒体/caspase-9途径抑制食管癌ECA109细胞的生长增殖[34]。林氏等[35]运用高效离心分配色谱分离纯化得到的耳叶牛皮消C21甾体苷类化合物对人前列腺癌细胞PC-3和人胃癌细胞SGC-7901具有抗肿瘤作用，IC50分别为（29.58±1.65）μg/mL和（66.55±2.73）μg/mL。同时发现其提取物抗肿瘤作用机制与诱导PC-3肿瘤细胞凋亡，发生G2/M期阻滞有关[36]。

费氏等[37]发现，戟叶牛皮消50%和90%乙醇洗脱部位可明显抑制肝癌细胞HepG2增殖，減少细胞的增殖指数（PI），且90%乙醇洗脱部位可诱导HepG2细胞发生凋亡，其分子机制可能与调节MAPK信号通路中ERK和JNK磷酸化水平的平衡相关。有研究报道，白首乌C21甾体苷在60 mg/L以上可明显抑制大鼠胶质瘤C6细胞生长，且呈现剂量依赖性，主要通过增加G0/G1期、降低S期细胞比例，诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期来实现，这为白首乌抗恶性肿瘤新药开发提供了依据[38]。

有研究显示，C21甾苷抗肿瘤活性与其结构有密不可分的关系。赵氏[39]将耳叶牛皮消C21甾苷通过强酸（HCl）水溶液和弱酸（HAc）水溶液化学降解后，能明显提高苷元和短糖链（1～2个糖基）的C21甾苷含量，在降低白首乌总苷毒性同时，其对小鼠H22肝癌和小鼠Lewis肝癌等移植瘤的抑制作用增强。姚氏等[40-41]发现，从白首乌中分离得到的9种C21甾体皂苷类成分对人肝癌细胞SMMC-7721和人肺癌细胞A549细胞株均有不同程度的抑制作用，且细胞增殖抑制率随各化合物浓度的增加而增加。Auriculoside Ⅱ对2种细胞株的活性在9种C21甾体中作用效果都最强（IC50分别为55.95、59.99 μmol/L）。结合化合物的结构发现，这可能与AuriculosideⅡ的苷元类型告达亭的活性和糖链中含有2个洋地黄毒糖有关。

3.2 抗衰老

张氏等[42]对耳叶牛皮消C21甾苷抗氧化、耐缺氧、抗疲劳等抗衰老作用进行了研究。庞氏等[43]对泰山白首乌甾体总苷进行了研究，结果两者都具有抗衰老作用。其机制主要是通过拮抗自由基损伤，提高健康小鼠常压耐缺氧和负重游泳时间，提高D-gal衰老模型小鼠血清、心、肝、脑组织SOD活性，减少MDA含量，提高心脏组织中端粒酶活性而起到抗衰老作用。

3.3 镇静安神

白首乌自古就被作为滋补药物。其具有良好的镇静安神、补血益气作用，与其含有0.202% GABA有密切关系。GABA是一种非蛋白质组成的天然氨基酸，广泛存在于自然界动、植物和菌物中，是目前所发现的最主要的抑制性神经传导物，具有治疗神经衰弱、促进记忆、抗惊厥、抗焦虑，改善肝、肾功能及降血压、降血脂、缓解动脉硬化等多种功能。而泰山白首乌中的GABA含量是糙米胚芽中含量的5～10倍，是茶叶中含量的10倍以上，相当于高富集GABA糙米胚芽中GABA的含量，如此高含量的GABA是对白首乌具有补肝肾、抗衰老及镇静安神和降血脂等功效的强有力证据[30]。

3.4 抗结核

庞氏[44]将首次分离得到的单体化合物白首乌乙素进行了活性筛选，结果显示，其对耐多药菌株2314-2和广泛耐药菌种1220的最小抑菌浓度分别为32 μg/mL和64 μg/mL。说明白首乌乙素对结核分支杆菌耐药菌株的体外抑制作用有较明显的效果，对结核病的治疗具有重大参考意义。

3.5 免疫调节

迄今对白首乌的免疫调节有效成分研究较多的是C21甾苷和多糖。高氏等[45-46]对分离得到的由葡萄糖组成的白首乌多糖组分PRCB-1a和白首乌多糖RCBPs体外对兔T淋巴细胞转化及体内对正常小鼠免疫功能的研究表明，PRCB-1a各剂量组均能极显著促进家兔T淋巴细胞在体外的增殖能力；在对小鼠的免疫实验中，两者能提高小鼠胸腺和脾脏的重量及腹腔巨噬细胞的吞噬能力，加速碳粒的清除，增强绵羊红细胞诱导的小鼠迟发型超敏反应，提高机体的非特异性和特异性细胞免疫功能。

3.6 对血管性痴呆小鼠的保护作用

陆氏[47]将主要成分为白首乌C21甾苷的白首乌提取物给小鼠连续灌胃24 d，在第15日用反复脑缺血再灌注加尾静脉放血降压的方法建立血管性痴呆（VD）小鼠模型。经Morris水迷宫实验显示，VD模型小鼠的學习记忆能力较假手术组显著降低，白首乌提取物组小鼠较模型组小鼠的学习能力得到显著改善。进一步研究表明，白首乌提取物主要从减轻脑水肿程度、降低脑内单胺氧化酶含量、增强小鼠的抗氧化、清除自由基能力等方面发挥对VD模型小鼠的保护作用。

3.7 影响黑色素形成

酪氨酸酶是一种含铜的多酚氧化酶，是生物体黑素合成过程中的限速酶，其表达和活性决定着黑色素生成的量和速度。王氏等[48]用蘑菇酪氨酸酶多巴速率氧化法测定了耳叶牛皮消含有的多糖、C21甾苷及磷脂对蘑菇酪氨酸酶活力的影响，结果表明，耳叶牛皮消含有的多糖对酪氨酸酶二酚酶活力有显著的抑制作用，IC50为31.8 g/mL，多糖是酪氨酸酶的可逆性抑制剂抑制类型为竞争性抑制，磷脂对去其抑制作用较弱，而C21甾苷则有激活作用。表明耳叶牛皮消提取的多糖可以被用作皮肤增白剂或作为色素沉着抑制剂，也可以用作安全有效的食品褐变抑制剂。

3.8 毒理学研究

卢氏等[49]通过制备泰山白首乌药液，按最大耐受量法进行大鼠急性经口毒性试验，用5000、1000、200、40、8 μg/皿5个剂量进行Ames试验，用8000、5000、2500 mg/kg共3个剂量进行小鼠骨髓细胞微核试验和小鼠精子畸变试验。结果显示，泰山白首乌药液大鼠的LD50大于16.0 g/kg，3项遗传毒性试验结果均为阴性。表明泰山白首乌属无毒级，未发现遗传毒性。

4 小结

白首乌作为传统补益中药，其化学成分和药理活性已成为近几年研究热点，从相关申报专利情况看，目前已开始重视其功能应用，包括新药制剂、保健食品、保健饮料等产品的开发。在中医临床应用方面，目前白首乌入药的方剂较少，且自从中断了白首乌与何首乌的共同配伍使用后，何首乌的不良反应就开始增多[50]。我们认为，除了与何首乌自身的炮制规范有关，还与首乌的赤白配伍等有密切关系。《本草纲目》载：“白者入气分，赤者入血分，赤白合用，气血交培。”由此可见，两者配伍对首乌的临床药效和用药安全具有重要作用。因此，笔者建议应继续深入研究赤白首乌的合理配伍和炮制应用，制订白首乌的质量标准并将其纳入药典，同时以白首乌新的药理活性为依据，扩大其临床应用，使白首乌更好地造福于人类。

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（收稿日期：2014-06-16）

（修回日期：2014-06-28；编辑：梅智胜）