培美曲塞持续巩固治疗老年进展期非小细胞肺癌的生存期及安全性分析

潘士勇 杨民 樊卫飞 王峻

培美曲塞持续巩固治疗老年进展期非小细胞肺癌的生存期及安全性分析

潘士勇 杨民 樊卫飞 王峻

目的 评价培美曲塞持续巩固治疗在治疗老年进展期非小细胞肺癌(NSCLC)中的临床价值及安全性。 方法 82例老年进展期NSCLC患者接受4周期培美曲塞/卡铂方案诱导化疗,56例疾病控制者以2∶1随机分为巩固治疗组和对照组。其中巩固治疗组继续接受培美曲塞单药巩固治疗至疾病进展或出现不可耐受的不良反应,比较2组无疾病进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以及化疗相关毒性反应。 结果 巩固治疗组与对照组PFS分别为4.0月和 3.4月(P<0.05),中位OS分别为14.2月和 11.2月(P>0.05)。巩固治疗的不良反应可耐受,其中1/2级乏力10例(27%),贫血7例(18.9%);3/4级贫血4例(10.8%)。 结论 培美曲塞持续巩固治疗是治疗老年进展期NSCLC的一种安全、有效的措施,可以提高患者的PFS。

老年人; 进展期非小细胞肺癌; 培美曲塞; 巩固治疗

肺癌是世界范围内最主要的肿瘤致死原因。而肺癌中非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%。目前对于中晚期NSCLC,化疗为基础的综合治疗仍是主要的治疗手段[1]。近年来的研究表明,巩固化疗可有效地提高晚期NSCLC患者的无疾病进展生存期(PFS)和总生存期(OS)[2-3]。因此,我们以PFS为观察终点,进行了老年NSCLC培美曲塞巩固治疗的随机对照研究,现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 2010年7月至2012年5月在我科就诊的Ⅲ～Ⅳ期老年NSCLC患者,且符合以下条件:年龄>65岁,体力状况(PS)评分<2分;经组织病理学确诊为非鳞癌;根据UICC肺癌分期标准(第7版)为Ⅲ期或Ⅳ期;未接受过手术、放射治疗、靶向治疗或化学治疗;具有可测量的病灶;肝肾功能正常,没有化疗禁忌,且预计生存期>3月;取得患者及家属同意。排除标准:不符合上述任何一条者,或肺上沟瘤、脊柱或颅内转移需先行放射治疗者。共82例入选,年龄65～77岁,平均(69.0±3.1)岁,其中男51例,女31例,ⅢB期27例,Ⅳ期55例,腺癌76例,支气管肺泡癌6例。

1.2 方法

1.2.1 诱导化疗:所有患者均接受4周期的培美曲塞+卡铂方案治疗,具体为:培美曲塞 500 mg/m2,静脉滴注,第1天;卡铂曲线下面积(AUC)=5,静脉滴注,第1天,21 d为1周期。用培美曲塞24 h前口服地塞米松4 mg,2次/d,连服3 d;用培美曲塞前1周口服叶酸400 μg,1次/d,连服直到培美曲塞结束后21 d;用培美曲塞前1周予维生素B12 1000 μg肌注。化疗2周期后评价疗效,如疾病控制则继续原方案治疗,如出现疾病进展或无法耐受的不良反应则化疗中止。

1.2.2 巩固化疗:诱导化疗4周期后病情稳定的患者,且PS评分<2分,则以2∶1比例随机分为巩固治疗组和对照组。其中巩固治疗组接受培美曲塞单药化疗+最佳支持治疗,具体为:培美曲塞 500 mg/m2,静脉滴注,第1天,21 d为1周期。巩固化疗从诱导化疗第4周期第1天算起,21～42 d内施行,直至疾病进展,出现不可耐受的不良反应,或患者要求停止时结束。对照组则予以最佳支持治疗。

1.2.3 疗效评判和随访:按RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准评价疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。毒性评价根据WHO化疗药物毒性评价标准进行。所有患者随访至2014年5月31日,PFS定义为第1次接受本方案治疗至疾病进展的时间, OS定义为第1次接受本方案治疗至死亡或随访结束的时间。疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数。

1.3 统计分析 以SPSS 11.0软件包分析,组间计量资料比较采用t检验,计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率法,生存分析采用Kaplan-Meier法,生存率的比较采用Log-rank法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 诱导化疗82例患者中,75例完成全部4周期诱导化疗,CR 0例,PR 27例,SD 29例,PD 26例,疾病控制率为68.3% (56/82)。56例疾病控制患者以2∶1比例随机分为巩固治疗组和对照组,其中巩固治疗组37例,对照组19例。2组间一般资料无统计学差异(表1)。

表1 2组间一般资料的比较

2.2 巩固化疗及生存期分析 至随访结束时,平均随访时间为(16.7±5.54)月。巩固治疗组92% (34/37)的患者结束了巩固化疗,其中2例因不能耐受不良反应停用,5例因患者拒绝继续治疗停用。所有患者均接受了≥2周期的巩固化疗,中位巩固化疗周期数为6周期(2 ～23周期),平均为(7.90±4.96)周期。巩固治疗组和对照组中位PFS分别为4.0月和3.4月,2组间有统计学差异(P<0.05),中位OS分别为14.2月和 11.2月,2组间差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

图1 2组PFS和OS的比较

2.3 化疗相关不良反应 巩固治疗组的不良反应中,血液学毒性主要表现为1/2级贫血和中性粒细胞减少,分别为18.9%(7/37)和10.8%(4/37);非血液学毒性主要表现为1/2级乏力和恶心/呕吐,分别为27.0%(10/37)和18.9%(7/37)。但与对照组比较,无统计学差异。

3 讨论

巩固治疗是指进展期NSCLC患者在一线治疗(诱导治疗)完成后,疾病控制(包括CR、PR和SD)的患者继续接受单药化疗或分子靶向治疗,以提高其PFS和OS。而持续巩固治疗是指巩固治疗时继续采用原诱导治疗方案中的非铂类药物的方法。巩固治疗的停止标准目前主要包括:疾病进展或复发;出现不可耐受的化疗相关不良反应;患者要求停止治疗[4]。

培美曲塞是新一代多靶点抗肿瘤治疗药物,其在巩固治疗中的作用已被证实[5]。在PARAMOUNT[6-7]Ⅲ期临床试验中,培美曲塞被用于持续巩固治疗。而在与安慰剂组的比较中发现,巩固治疗组的PD风险明显降低(HR=0.62; 95%CI: 0.49～0.79;P<0.01),OS显著延长(13.9月比11.0月,P=0.0195)。但该项研究主要是基于欧美人群,且在患者年龄方面并未严格限制。而我们的研究则主要是基于中国老年肺癌患者。在研究中,我们发现培美曲塞持续巩固治疗患者的PFS较对照组延长(P<0.05);而OS方面,2组间未出现统计学差异。分析其原因,一方面可能与本次研究的样本量有关,另一方面则可能与研究人群的不同有关。但就本研究而言,对于老年NSCLC患者来说,培美曲塞的持续巩固治疗可有效提高其PFS。

在不良反应观察中,培美曲塞巩固治疗的不良反应主要为乏力,而血液学不良反应方面,则以贫血和中性粒细胞减少为主。但所有的毒性反应均以1/2级为主,且在治疗停止后均可逐渐恢复。本研究中,贫血和中性粒细胞减少的发生率较PARAMOUNT研究高,一方面可能与我们在诱导治疗中选择卡铂替代顺铂有关,因为卡铂虽然血液学毒性较顺铂明显,但肾毒性明显降低,对于老年人来说,可能更适合,因此本研究中肾毒性的发生明显减少;另一方面,由于老年人骨髓造血功能和储备功能的下降,导致血液学毒性发生率升高。本研究样本量小,因此对于不良反应的评判,仍需进一步的深入研究。

综上所述,对于老年进展期非鳞NSCLC患者,培美曲塞持续巩固治疗是一种有效的、可耐受的治疗方法。

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Survival and safety analysis of continuation maintenance therapy with pemetrexed in the elderly patients with progressive non-small cell lung cancer

PANShi-yong.

DepartmentofHealthCare,NanjingGeneralHospitalofNanjingMi-litaryCommand,PLA,Nanjing210002,China;YANGMin.DepartmentofCardreHealthCare;FANWei-fei,WANGJun.DepartmentofOncology,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China

Objective To evaluate the clinical value and safety of continuation maintenance therapy with pemetrexed in the elderly patients with progressive non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods Eighty-two elderly patients with progressive NSCLC were treated with pemetrexed plus carboplatin for 4 cycles. Those who presented with effective outcome after induction therapy were randomly assigned (2∶1) to maintenance group or control group.Patients in maintenance group

maintenance therapy with pemetrexed until disease progression or unacceptable toxicity appeared. The progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and toxicity were compared between two groups. Results Thirty-seven patients showed effective outcome after induction therapy. The median PFS of maintenance group and control group were 4.0 months and 3.4 months (P<0.05), while OS of the two groups were 14.2 months and 11.2 months (P>0.05). In maintenance group, the toxicity was tolerable with 10 cases of grade 1/2 fatigue (27%), 7 cases of anemia (18.9%), and 4 cases of grade 3/4 anemia (10.8%). Conclusions Continution maintenance therapy with pemetrexed is effective and safe for the elderly patients with progressive NSCLC.

aged; progressive non-small-cell lung cancer; pemetrexed; maintenance therapy

210002江苏省南京市，中国人民解放军南京军区南京总医院干部保健科(潘士勇)； 210024江苏省南京市，江苏省老年医院干部保健科(杨民)；血液肿瘤科(樊卫飞，王峻)

王峻，Email: jackey_yangcn@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.02.009

2014-10-20)