WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之九(特殊人群耐药结核病的治疗)

杨新婷 陈效友



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WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之九(特殊人群耐药结核病的治疗)

杨新婷 陈效友

特殊人群是指特殊的生理状态或合并其他疾病状态的耐药结核病患者，因其生理状态、药物不良反应、基础疾病等多种因素使得在药物选择、给药剂量、给药频率和不良反应监测上有一定特殊性。中国防痨协会于2009年就耐药结核病的化学治疗也曾给出指导意见[1]。总的来说，特殊人群耐药结核病的治疗原则也应遵循耐药结核病治疗的基本原则[详见WHO《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》(简称“《手册》”)第五章《MDR-TB和XDR-TB的治疗策略》[2] 106-118]。《手册》对特殊人群耐药结核病的治疗原则有以下建议。

妊娠合并耐药结核病

所有育龄期女性患者在治疗前需评估是否合并妊娠。妊娠不是活动性耐药结核病治疗的禁忌证，但治疗可能对母亲和胎儿的生命带来很大的风险[3]。该《手册》指出，妊娠合并耐药结核病患者需要认真评估胎龄、疾病的严重程度，以及治疗的益处和可能带来的风险。治疗的主要目的是力求达到痰菌阴转，以便在出生前后保护母子的健康。为此，在妊娠合并耐药结核病患者的治疗时需要注意以下几点：

1.治疗的时机：原则上，诊断一经确立，应立即开始抗结核药物治疗。对于妊娠早期3个月内能否延迟治疗目前有一定的争议；手册指出，只有当患者病情稳定、病变很轻的情况下，经有经验的医师充分评估推迟治疗的风险，并且与患者和家属充分沟通的情况下可以推迟治疗。

2.治疗的方案：应选择3～4种二线口服抗结核药物联合吡嗪酰胺组成有效方案，治疗的基本原则与本《手册》推荐的MDR治疗原则一致；本《手册》指出，由于注射剂对胎儿听力的影响，妊娠期应尽量避免使用注射剂；在患者病情危重，必须使用注射剂时，可以选择卷曲霉素每周3次使用，以最大程度降低其对胎儿的影响；如果病情需要，可以在胎儿娩出后加用注射剂以加强方案[4]；此外，尽量避免使用丙硫异烟胺，该药可以导致恶心、呕吐等消化道反应而加重孕妇的早孕反应，并且该药在动物试验中有致畸作用，同样丙硫异烟胺也可以选择在产后重新加入方案。如果患者8个月强化期治疗后痰菌阴转，也可以选择不再加用注射剂和丙硫异烟胺。尽管缺乏孕期使用氟喹诺酮类、环丝氨酸、对氨基水杨酸、阿莫西林-克拉维酸这些二线药物的安全性资料，但在MDR-TB时可以考虑使用。

3.终止妊娠：在孕妇病情危重、一般情况差，继续妊娠可能加重疾病时需要立即终止妊娠。

4.治疗周期：妊娠合并MDR-TB患者的治疗周期与普通MDR治疗周期一致，可参见《手册》第五章《MDR-TB和XDR-TB的治疗策略》[2] 106-118。

哺乳期合并耐药结核病

绝大多数抗结核药物都可以在乳汁中检测到，尽管浓度很低，其对胎儿的影响尚无足够资料证实。因此建议母亲停止母乳喂养，改为婴儿配方奶粉；为防止婴儿感染结核分枝杆菌，痰菌阳性的母亲最好能够与婴儿隔离至痰菌阴转，必须哺乳时选择通风良好的环境，母亲戴外科口罩。

所有哺乳期合并活动性耐药结核病的患者需要立即开始抗结核药物治疗，治疗的原则和方案的制定参见《手册》第五章《MDR-TB和XDR-TB的治疗策略》[2]中各型耐药结核病的治疗原则。

避 孕

所有育龄期活动性耐药结核病的患者治疗期间需要全程避孕，以防止妊娠对治疗带来的不良影响。避孕的方式可以选择口服避孕药物或避孕套，使用口服避孕药物的患者要注意抗结核药物和避孕药之间的药物相互作用而导致的避孕失败。治疗方案中不含有利福平，可以采用口服避孕药的方式进行避孕。部分单耐药或者不确定对利福平耐药，治疗方案中包含利福平，利福平会降低口服避孕药的血药浓度导致避孕失败，此时需选择含高剂量雌性激素(50 μg)的口服避孕药或其他避孕方式。对于胃肠道反应较重的患者，口服避孕药可能导致避孕失败，最好选择其他避孕方式，比如避孕套或肌内注射甲孕酮[5]。

糖尿病合并耐药结核病

研究显示，糖尿病合并耐药结核病患者预后更差[6]，药物不良反应更多，尤其是肾功能损伤和外周神经炎。在开始抗结核治疗的同时，要进行降糖治疗；由于丙硫异烟胺和乙硫异烟胺会导致血糖不易控制，需要加大口服降糖药的剂量。糖尿病合并耐药结核病治疗原则和治疗方案的选择参见《手册》第五章《MDR-TB和XDR-TB的治疗策略》[2] 106-118中各型耐药结核病的治疗原则。治疗药物的选择无明显禁忌证。治疗中需要密切监测肌酐和血钾水平。

肾功能不全合并耐药结核病

肾功能不全合并耐药结核病治疗原则和治疗方案的选择参见第五章《MDR-TB和XDR-TB的治疗策略》[2] 106-118中各型耐药结核病的治疗原则，值得注意的是药物的剂量和给药频次应根据表1中患者的肌酐清除率(creatinine clearance rate,CCR)给予，表1中详细列举了肾功能不全时抗结核药物的给药剂量如何调整[2] 124-125。

表1 肾功能不全时抗结核药物给药剂量的调整[2] 124-125

注 肌酐清除率计算公式：CCR=[体质量(kg)×(140-年龄)×常数]/血清肌酐(μmol/L)；常数：男为1.23，女为1.04

肝功能不全合并耐药结核病

总的来说，二线抗结核药物的肝毒性低于一线抗结核药物。在常用的二线抗结核药物中，丙硫异烟胺、乙硫异烟胺和对氨基水杨酸是常见的肝毒性药物，氟喹诺酮类药物很少诱发药物性肝炎。既往肝脏疾病的患者可以接受常规的抗结核药物治疗方案，但这类患者更容易出现肝损伤，值得注意。药物选择上，合并慢性肝病的患者不建议使用吡嗪酰胺，其他药物可以应用，但需要密切监测患者转氨酶(肝功能)。一旦肝炎加重，需停用相应的药物。

特殊情况下，耐药结核患者同时合并活动性肝炎或者肝损伤的发生与抗结核药物无关，如果患者肝损伤严重而结核病变相对较稳定，可以先进行抗病毒治疗至肝功能好转后再开始抗结核药物治疗，如果结核病变危重，则需要同时开展抗病毒治疗和抗结核药物治疗，应当选择4种肝损伤较小的药物组成方案进行治疗。

癫痫合并耐药结核病

首先应当评估患者的癫痫是否得到有效的药物控制，如果癫痫尚未得到有效控制，需要调整抗癫痫药物的种类和剂量并纠正诱发因素，以尽快控制癫痫发作。

在常用的二线抗结核药物中，环丝氨酸和高剂量异烟肼因可以诱发癫痫发作应尽量避免用于不稳定的癫痫。如果病情需要使用环丝氨酸，应同时加强抗癫痫药物控制癫痫发作。口服维生素B6可用于预防异烟肼和环丝氨酸引起的神经性不良反应，维生素B6在预防异烟肼不良反应的剂量为10～25 mg/d，预防250 mg环丝氨酸不良反应的剂量为25 mg/d。在儿童方面，资料尚不健全，但据报道推荐应用的剂量为(1～2) mg·kg-1·d-1，每日的剂量范围为10～50 mg[7]。

在部分单耐药和多耐药患者，方案中的异烟肼和利福平会与多种抗癫痫药物相互作用，使用时需要充分考虑。

如果癫痫发生在抗结核药物治疗开始后，要注意可能为药物引起的不良反应。

精神异常合并耐药结核病

耐药结核病患者的抑郁状态和焦虑状态的发生率极高，可能来自与疾病相关的多种社会经济因素[8]，因此初始评估建立基线资料尤为重要。

合并精神异常的患者开始抗结核药物治疗前需要精神科医生对其精神状态进行基线评估并加以记录，以便与治疗开始后出现的各种精神异常状态进行比较。虽然环丝氨酸容易引发有精神异常基础的患者出现精神系统不良反应，但其治疗的受益要比其引起的精神方面的不良反应更大，因此，环丝氨酸不是合并精神疾病患者使用的绝对禁忌证，但在应用过程中需要密切监测。对存在精神异常的患者，治疗中要警惕紧急事件(比如自杀、危险状态等)的发生并做好应急预案。

物质依赖合并耐药结核病

物质依赖包括酒精依赖、药物依赖等。物质依赖患者合并耐药结核病治疗的困难之处在于此类患者多处于强制戒断治疗中，使得患者的依从性较差，容易导致抗结核药物治疗反复中断而预后不佳。在药物选择上，环丝氨酸更容易诱发酒精依赖和其他物质依赖患者的精神异常等不良反应，应尽量避免用于有严重中枢神经系统疾病的患者[6]，但如果中枢神经系统疾病不严重，可在严密监测下使用。

特殊人群耐药结核病的治疗还包括儿童耐药结核病的治疗和HIV阳性患者耐药结核病的治疗，此部分内容将有单独的章节进行讨论。

[1] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2009).中国防痨杂志，2010，32(4)：181-198.

[2] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014：106-118,124-125.

[3] Mathad JS, Gupta A. Tuberculosis in pregnant and postpartum women: epidemiology, management, and research gaps. Clin Infect Dis, 2012, 55(11): 1532-1549.

[4] Duff P. Antibiotic selection in obstetric patients (Review). Infect Dis Clin North Am,1997,11(1):1-12.

[5] World Health Organization.Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. Geneva: World Health Organization, 2010:5-6.

[6] Kang YA, Kim SY, Jo KW, et al. Impact of diabetes on treatment outcomes and long-term survival in multidrug-resistant tuberculosis. Respiration, 2013,86(6):472-478.

[7] Bartlett JG, Auwaerter PG, Pham A. The Johns Hopkins POC-IT Center ABX guide. Baltimore: Johns Hopkins University, 2010.

[8] Francis J. Tuberculosis drug information guide. 2nd ed. Oakland: Curry International Tuberculosis Center and California, Department of Public Health, 2012.

(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.019

北京市医院管理局临床重点医学专业发展计划(ZYLX201304)

101149 首都医科大学附属北京胸科医院结核三科

陈效友，Email:chenxy1998@hotmail.com

2015-05-05)