耐多药肺结核危险因素的病例对照研究

刘荣梅 高孟秋 秦世炳 马丽萍 宋艳华



耐多药肺结核危险因素的病例对照研究

刘荣梅 高孟秋 秦世炳 马丽萍 宋艳华

结核, 肺； 抗药性, 多种, 细菌； 危险因素； 病例对照研究

结核病是一种严重危害人类健康的传染病，是单一病原菌所致的感染性疾病中死亡率最高的疾病，已成为严重的社会和经济问题，是目前全球关注的三大公共卫生问题之一。其中MDR-TB逐渐增长的流行趋势非常严重，使得结核病的防控形势更加艰巨。MDR-TB是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)证实至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病。目前，MDR-TB 的发生机制仍不明确，全球不同地区都有不同程度的MDR-TB 相关危险因素的研究，但是由于流行病学分布、地区及人种差异、生活习惯与习俗的不同，MDR-TB 相关危险因素在不同地区表现出明显的差异性。我国虽然也已经开展过一系列MDR-TB 的相关危险因素研究，但是目前仍存在许多有待明确的问题需进一步探讨。本研究拟通过病例对照的研究方式，利用调查问卷的方式，搜集问卷信息，使用单因素及多因素分析的方法评价各调查因素并得出科学结论，最终为寻找MDR-TB 发生的危险因素提供科学的数据支撑。

资料和方法

一、研究对象

以首都医科大学附属北京胸科医院2012年12月至2013年12月的菌阳肺结核住院患者为样本框。将75例耐多药结核病患者(简称“耐多药组”)与201例敏感肺结核患者(简称“对照组”)进行比较。

二、研究方法

(一)药敏试验方法

痰标本采用对硝基苯甲酸(PNB)鉴别培养基生长试验，初步鉴别结核分枝杆菌复合群与非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)。分离的结核分枝杆菌菌株药敏试验采用绝对浓度法，试验药物包括异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(Sm)、利福布汀(Rfb)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、乙硫异烟胺(Eto)、对氨基水杨酸(PAS)、氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、利福喷丁(Rft)，采用国际认可并广泛使用的方法进行药物敏感性试验，以获得能够反映结核病患者耐药情况的数据。

(二)患者纳入标准

自样本框中选取研究样本，将研究样本分为耐多药组及对照组，具体入选及排除标准如下。

1. 耐多药组：(1)入选标准为改良的痰罗氏培养阳性，菌种鉴定为结核分枝杆菌复合群，且药敏试验证实异烟肼和利福平同时耐药，证实为MDR-TB 患者。(2)排除标准为拒绝配合信息调查者，或既往治疗信息不详者。

2.对照组：(1)入选标准为改良的痰罗氏培养阳性，菌种鉴定为结核分枝杆菌复合群；药敏试验证实对抗结核药物均敏感。(2)排除标准为拒绝信息调查者或既往治疗信息不详者。

(三)调查信息的设置及质量控制

1.问卷调查表的制定:通过查阅大量国内外有关耐多药结核病的文献，参考世界卫生组织耐药结核病规划管理指南，2007—2008 年全国结核病耐药性基线调查报告，制定问卷调查表。问卷内容包括年龄、性别、婚姻状况、职业、吸烟、饮酒、患者分类(为初治或复治患者)、病变累及肺野数、肺内是否出现空洞、病程、接触史、体质量指数(BMI指数)、医疗费用支付方式等13项相关因素。

2.质量控制:根据问卷调查说明对参与调查的结核病专科医师进行培训。调查方式以通过住院病历、电话随访或门诊预约随访的方式获得相关信息。为确保问卷调查表填写准确、全面，先由1名接受过培训的临床医生按照要求翻阅住院病历，填写信息表；再由另1名医生采取电话随访或门诊预约随访的方式进行信息补充及信息复核，从而确保了调查内容的真实性。

(四)资料整理与统计学分析

所有数据均为双人输入,并经过双人复核。资料经整理审核后，采用SPSS 17.0 统计软件进行数据统计，采取逐步回归的logistic回归分析方法进行对研究数据进行单因素分析，以P<0.05认为单因素分析有统计学意义。再将有统计学意义的因素纳入到多因素分析模型，进一步采用logistic回归分析方法进行多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。表1为耐多药相关危险因素的logistic回归分析赋值。

表1 耐多药相关危险因素的logistic回归分析各类变量的赋值

结 果

一、导致患者成为耐多药肺结核危险因素的单因素分析

经单因素分析，耐多药肺结核的发生与年龄、职业、患者分类(为初治或复治患者)、肺内是否出现空洞、病程、结核病接触史、医疗费用支付方式相关，P值均<0.05(表2)。

二、导致患者成为耐多药肺结核的危险因素的多因素分析

将有统计学意义的单因素纳入到多因素分析模型，进一步采取logistic回归分析方法进行多因素分析及检验，结果耐多药肺结核发生的主要危险因素为年龄、职业、患者分类(为初治或复治患者)。

从表3可以看出，复治患者发生耐多药肺结核的风险是初治患者的42.380倍(95%CI：17.807～100.863)；离退休人员及农民发生耐多药肺结核的风险与无业人员之间比较P值分别为0.605，0.483，差异无统计学意义；工人职员发生耐药多肺结核的风险是无业人员的0.308倍(95%CI：0.098～0.963)，即无业人员较工人职员发生耐多药肺结核的风险高；年龄每上升一个等级，发生耐多药肺结核的风险是原来的0.287倍(95%CI：0.156～0.529)，即患者越年轻发生耐多药肺结核的风险越高。

表2 耐多药相关危险因素在两组中的logistic回归单因素分析

续表2

表3 耐多药相关危险因素在两组中的logistic回归多因素分析

讨 论

结核病是一种在全球范围内长期严重危害人类健康的慢性传染性疾病，世界卫生组织已将我国列为耐药结核病“特别引起警示的国家和地区”之一[1]。2009年，世界卫生组织评估中国为世界上MDR-TB第二大国，世界上1/4的MDR-TB患者在中国[2]。2007—2008年全国结核病耐药基线调查显示，我国涂阳肺结核患者总耐多药率达8.32%，其中初治患者为5.71%，复治患者为25.64%；总广泛耐药率达0.68%，其中初治患者为0.47%，复治患者为2.06%[3]。而MDR-TB的治愈率不超过60%～70%[4]，耐药结核病对我国结核病控制工作带来了极大挑战，已成为结核病预防控制和治疗所面临的重大挑战之一。尤其MDR-TB的出现，在许多国家已成为重大的公共卫生问题和全球结核病有效控制的障碍。MDR-TB患者治疗疗程长、不良反应多、费用高、治愈率低、死亡率高，如果不能治愈，患者又成为潜在的传染源，导致耐药菌株的进一步传播，原发感染MDR-TB耐药株的患者将出现，从而成为严重的社会问题。到目前为止，MDR-TB的发生机制还未完全阐明，疾病相关危险因素是研究疾病发生、发展的重要线索。

目前，全球不同地区都有不同的MDR-TB 相关危险因素的研究，同时也总结了若干较为明确的相关危险因素。但是，由于流行病学分布、地区及人种差异、生活习惯与习俗的不同，MDR-TB相关危险因素在不同地区表现出明显的差异性，从而为寻找MDR-TB可能的病因带来了不确定性，增添了难度。因此，在不同的地区采取相对标准的研究规范及调查量表，对MDR-TB的相关危险因素进行进一步深入的研究，是解决上述问题的可行性措施之一；同时也将会为寻找较为确实的危险因素提供更为可靠的研究证据。世界卫生组织 2008年关于耐药结核病的全球报告列举了MDR-TB的主要危险因素：(1)既往结核病治疗史；(2)暴露于MDR-TB患者；(3)近期来自耐药结核病高流行地区的移民[5]。但不同国家特定危险人群中MDR-TB 的流行程度差异很大，我国张玉等[6]分析湖北省耐多药结核病产生的主要危险因素是既往结核病史。Chen等[7]在中国南方耐多药结核病风险因素的病例对照研究中指出，当地耐多药结核病与肺内病变多于3处、抗结核药物的不利影响、不正规的抗结核药物治疗、低家庭收入等有关。国外Casal等[8]有关欧洲四国耐多药结核病危险因素的病例对照研究表明，欧洲四国耐多药结核病的危险因素为吸毒、低收入群体、生活在看护之家者、之前患肺结核、生活在监狱中者、HIV感染者、患有人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)者、护工人员。Ahmad[9]有关巴基斯坦城市内耐多药结核病危险因素的病例对照研究表明，当地耐多药结核病的主要危险因素为与耐多药结核病患者的密切接触史，或有结核病病史。综上所述，每个国家的流行病学形态有很大差别。

本研究通过以首都医科大学附属北京胸科医院2012年12月至2013年12月的菌阳肺结核住院患者为样本(患者主要来自中国华北及东北地区)，将75例耐多药结核病患者与201例敏感肺结核患者进行比较，经单因素分析，发现耐多药肺结核的发生与年龄、职业、患者分类(为初治或复治患者)、肺内是否出现空洞、病程、结核病接触史、医疗费用支付方式相关(P值均<0.05)；进一步采取logistic回归分析方法进行多因素分析及检验，最终耐多药肺结核发生的主要危险因素为年龄、职业、患者分类(为初治或复治患者，即复治肺结核患者)、年轻肺结核患者、无业肺结核患者更易患耐多药肺结核。

对本研究结果所示的主要危险因素具体分析如下：在问卷调查过程中发现耐多药组患者平均年龄为(41.0±16.4)岁，对照组患者平均年龄(54.5±20.9)岁，耐多药组患者年龄小于对照组；年龄小缺少对疾病的认识了解，同时年龄小面临的工作学习压力大，多种因素造成患者对治疗的依从性差，导致出现耐多药的危险性增加。无业人员没有固定的经济收入，没有医疗保险及新型农村合作医疗的保障，用于治疗疾病的经济来源得不到保障，结核病(尤其是耐多药结核病)治疗疗程长、不良反应多、费用高、治愈率低，造成患者对治疗的依从性差，治疗不充分，导致发生耐多药的危险性增加。患肺结核后无论对于患者还是他们的家庭都是巨大的打击，疾病可能带来各种歧视，而歧视会干扰患者的治疗依从性；另外，结核病(尤其是耐药结核病)较长的治疗时间及化疗药物带来的不良反应都会增加患者的忧郁、焦虑，使得保证患者的治疗依从性更加困难；耐多药组患者多为复治，患者病程长，既往治疗不规律，治疗中曾有中断，无法完成整个治疗疗程，对治疗的依从性差，治疗不充分，同样导致发生耐多药的危险性增加。患者肺内空洞多，病变范围广泛，大量的细菌负荷，可能造成基因突变概率增加，从而产生耐多药结核分枝杆菌菌株，导致发生耐多药的危险性增加。对结核病患者缺少严密管理，造成与耐药患者的密切接触者容易感染耐药结核分枝杆菌，导致新发患者增加，耐药概率增加。

通过本项研究，笔者虽然发现了一些有地区代表特色的耐多药肺结核的相关危险因素，但是本研究仍然存在一定的局限性。首先，笔者观察的患者样本数量有限，且全部患者来源于我院的住院患者，因此对于对整个地区的耐多药肺结核发病情况进行推定存在一定的局限性；其次，本研究是对相对短时间内的资料进行的回顾性研究，因此尚不能对某一特定因素进行判定。

[1] World Health Organization. Global MDR-TB and XDR-TB response plan 2007—2008. WHO/HTM/TB/2007.387.Geneva：World Health Organization，2007.

[2] 尹力.在第二届国际防痨和肺部疾病联合会亚太区学术大会上的讲话.中国防痨杂志，2009，31(11):621.

[3] 中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008 年).北京：人民卫生出版社，2010:5-61.

[4] 夏强，万康林.结核分枝杆菌对二线药物耐药性及机制研究进展. 中国医药指南,2011,9(5)：44-47.

[5] World Medical Association. Continuous medical education course on treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Geneva：World Medical Association, 2008.

[6] 张玉，侯双翼，杨成凤，等.耐多药结核病危险因素logistic回归分析.中国卫生统计,2013,30(2):190-191,195.

[7] Chen S, Huai P, Wang X, et al. Risk factors for multidrug resistance among previously treated patients with tuberculosis in eastern China: a case-control study. Int J Infect Dis, 2013, 17(12):e1116-1120.

[8] Casal M, Vaquero M, Rinder H, et al. A case-control study for multidrug-resistant tuberculosis:risk factors in four Europen countries. Microb Drug Resist, 2005, 11(1):62-67.

[9] Ahmad AM.Risk factors for multidrugresistance tuberculosis in urban Pakistan: A multicenter case-control study[J/OL]. Int J Mycobacteriol, 2012, 1(3):137-142[2012-09-12].http://www.theaasm.com.

(本文编辑：薛爱华)

A case-control study on risk factors of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis

LIURong-mei,GAOMeng-qiu,QINShi-bing,MALi-ping,SONGYan-hua.

The2ndDepartmentofTuberculosisofBeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

GAOMeng-qiu,Email：Gaomqwdm@aliyun.com

Tuberculosis, pulmonary； Drug resistance, multiple, bacterial； Risk factors； Case-control studies

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.011

首都医科大学省部级重点实验室开放研究课题(2014NYJH01)；北京市医院管理局临床医学发展专项 (ZYLX201304)

101149 首都医科大学附属北京胸科医院结核二科 (高孟秋、刘荣梅、马丽萍、宋艳华)，骨科(秦世炳)

高孟秋，Email：Gaomqwdm@aliyun.com

2015-04-02)