血清雌二醇水平变化对早期先兆流产结局的预测及联合雌激素安胎治疗的临床研究*

胡菊兰 肖少芳 朱丽娟 黄玮

先兆流产指孕妇妊娠28周以前，先表现为少量的阴道流血，常为血性或暗红色白带，一般无妊娠物排出，而后可出现腰背痛或阵发性下腹痛。妇科检查胎膜完整，宫口未开，子宫大小与孕周相符[1]。发生在妊娠12周前者，称为早期流产，而发生在妊娠12周或之后者，称为晚期流产。孕酮（P）、雌二醇（E2）、绒毛膜促性腺激素（hCG）是维持早期妊娠的重要激素，早孕期必然伴随有孕酮、雌二醇、hCG妊娠激素的变化，近年来生物学标志物的研究迅猛发展，尤其是绒毛膜促性腺激素（hCG）及孕酮（P）已广泛应用于临床疾病的诊治，在预测疗效、分析预后和指导用药等方面也越来越受重视。但目前国内外有关血清雌二醇水平变化对先兆流产结局的预测及联合雌激素安胎治疗的临床研究较少，为此，笔者通过监测先兆流产妇女的血清中雌二醇，对雌激素水平低者给予人绒毛膜促性腺激素、黄体酮联合雌激素治疗，探索早孕期正常妊娠和先兆流产血清雌二醇变化参考值，实践其可循规律和可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2012年2月-2014年2月来本院就诊的妊娠早期妇女500例，采用B超确定为宫内妊娠，根据孕妇是否有阴道流血和/或下腹胀痛分为正常妊娠组200例和先兆流产组300例。再将先兆流产组随机分成两个亚组（A组238例和B组62例）。其中正常妊娠组（对照组）年龄21~35岁，中位年龄26岁，孕龄6周112例，7周82例，8周6例；先兆流产组年龄20~35岁，中位年龄26岁，孕龄6周162例，7周131例，8周7例。两组孕妇的年龄、孕龄情况比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 参照第7版《妇产科学》和2002年《中药新药临床研究指导原则》拟定诊断标准如下[2-3]。（1）病史：有停经史（停经天数>30 d，<10周）和早孕反应；（2）症状：阴道少量出血，或伴有小腹坠痛或腰酸痛；（3）妊娠试验：尿妊娠试验阳性；（4）妇科检查：子宫颈口未开，子宫体软，大小与孕周相符；（5）超声波检查：B型超声波检查为宫内孕。

1.3 排除标准 （1）无全身严重的感染性疾病及传染病史，抗精子抗体（AsAb）及抗心磷脂抗体（AcA）阴性，同时排除巨细胞、弓形虫、风疹、单纯疱疹（TORCH）感染；（2）近3个月内未进行过任何方式的激素补充治疗；（3）无放射线、有害化学物质接触史；（4）无子宫异常等因素；（5）有自然流产史的排除染色体异常。

1.4 保 胎 成 功 各 项 指 标 （1）hCG>5000 IU/L，E2>1.5 nmol/L，P>60 nmol/L。（2）B超提示胎儿存活。（3）临床表现阴道出血停止，腹痛或腰酸消失，妊娠继续进行。

1.5 激素检测方法 所有对象于上午8：00-10：00抽取空腹静脉血。先兆流产孕妇须在应用E2或/和P、hCG治疗前抽血，及时分离血清，化学发光法检测hCG、P、E2浓度。仪器每日室内质控好。

1.6 方法 先兆流产组A、B两组孕妇在孕4~5周、6~7周、8~9周分别进行血E2、P和hCG检测，再与对照组比较。先兆流产A组、B组根据检测结果调整用药量，给予A组hCG和黄体酮安胎治疗，给予B组hCG、黄体酮加戊酸雌二醇安胎治疗（服用戊酸雌二醇前须签风险知情同意书）。随访在孕6~7、8~9、9~12周A、B两组安胎治疗后的继续妊娠情况。

1.7 统计学处理 应用SPSS 11.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以（s）表示，采用单因素方差分析及q检验，计数资料以率（%）表示，采用确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组早期妊娠的血hCG、P和E2水平变化 孕4~5周，与对照组比较，A、B两组患者的血hCG、P和E2水平均明显降低（P<0.01）；孕6~7周，A组患者的血E2水平均低于B组和对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；与对照组比较，A、B两组的血P水平均明显升高（P<0.01）。孕8~9周，A、B两组患者的血P水平均高于对照组（P<0.05），见表1。

2.2 A、B两组孕妇安胎治疗后的继续妊娠情况比较 在孕6~7、8~9、10~12周，B组的继续妊娠率均明显高于A组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表 2。

3 讨论

妊娠是个复杂的过程，先兆流产为妊娠早期常见病、多发病，其发病原因复杂，涉及妇科、遗传、流行病学、职业医学、免疫学、血液及内分泌等多个学科[4]。早期先兆流产在妇科较为常见，尤其是近年来，随着人流、药流次数增多，其发病率逐渐升高，对育龄妇女的生理及心理带来许多不良影响，从而使许多患者对保胎充满渴望。临床上发现很多这类患者的性激素水平都偏低，因此建议其怀孕后尽早检测性激素水平，根据性激素水平来指导药物安胎。传统的保胎观念认为，早期妊娠自然流产的主要内分泌因素为黄体功能缺陷，早期先兆流产均予以hCG、P保胎。

国外文献[5-6]报道，E2在黄体期及子宫内膜分泌期支持治疗中具有重要的应用价值，雌激素与P的作用密切相关。越来越多的学者研究认为雌激素对于妊娠的维持具有重要作用。妊娠初期的E2水平可反映卵巢黄体的功能和优势卵泡的质量。在孕7周前，E2及孕酮主要来源于卵巢，此后完全由胎盘合成直至分娩[7]。E2水平的快速上升反映了胎儿胎盘的功能单位良好并存活。本研究发现有的患者B超探及原始心管搏动，但E2、P水平低下往往预后不佳，且E2的水平比P更有意义。所以用绒促性素、黄体酮联合雌激素戊酸雌二醇的安胎B组的继续妊娠率明显高于绒促性素、黄体酮A组。E2在安胎成功组的患者中呈现逐渐上升趋势，E2是由hCG促进黄体生成的，因此监测E2的水平也往往能指导先兆流产时绒促性素及雌激素的临床应用[8]。已有研究显示，在绒毛和蜕膜组织中雌激素体的表达量降低可导致复发性流产事件的发生[9]。Saliazar等[6]也证实，低水平雌激素可抑制孕激素受体在蜕膜组织中的表达，故选用E2的水平预测妊娠结局较孕激素更有意义。

戊酸雌二醇作为一种天然的雌激素，现较多的使用于辅助生育技术、调经、激素替代治疗等，可增加子宫内膜厚度、改善着床微环境、提高胚胎种植率。但临床上用药受限于其药品说明书上“孕妇禁用”而无法大规模开展，本研究62例安胎患者用药前均签署知情同意书。近年有学者动物实验显示，未发现早孕期补充戊酸雌二醇对雄性子代大鼠生殖系统发育有不良的影响[10]。本研究表明，监测血E2水平的变化在不明原因性早期先兆流产患者安胎治疗中与监测血hCG、P同样具有重要的指导作用，且对于血E2水平低患者给予及时、适量戊酸雌二醇治疗是必需的。但由于本研究样本有限，对于监测血E2水平及联合口服戊酸雌二醇在早期先兆流产安胎治疗中的作用，还有待于进一步的临床研究。

表1 三组早期妊娠的血hCG、P和E2水平比较（s）

表1 三组早期妊娠的血hCG、P和E2水平比较（s）

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表2 A、B两组孕妇安胎治疗后的继续妊娠情况比较 例（%）

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