门诊和急诊抗菌药物处方超说明书情况调查分析

谭朝丹，时扣荣，刘 娟，顾伟鹰，陈伟成（上海市第七人民医院药学部，上海 200137）

・药事管理・

门诊和急诊抗菌药物处方超说明书情况调查分析

谭朝丹，时扣荣，刘 娟，顾伟鹰，陈伟成（上海市第七人民医院药学部，上海 200137）

目的对门诊、急诊抗菌药物超说明书用药情况进行调研分析，为探索适合医院实际的超说明书用药管理模式提供依据。方法随机抽取上海市第七人民医院2013年门诊、急诊10%的抗菌药物处方进行点评，对超说明书用药情况进行评估，统计各类抗菌药物超说明书使用率、超说明书用药类型分布，并评价其合理性。结果共抽取门、急诊抗菌药物处方23 600张，涉及9大类，共43种抗菌药物，总体超说明书使用率为22.00%；超说明书处方数量最多的是头孢菌素类（13 206张），超说明书使用率最高的为硝基咪唑类（73.45%）；超说明书用药类型主要表现为超频次（55.64%）、超剂量（52.60%），口服药品超剂量最为显著（72.46%），与之相比，注射剂主要表现为超给药频次（82.18%）、超溶媒（38.80%）。结论医院抗菌药物超说明书用药现象较为严重，大部分属于不合理用药，少有合理依据，总体亟待规范。

抗菌药物；超说明书用药；调查分析

1 资料与方法

通过医院信息系统，随机抽取2013年3月至2014年2月期间上海市第七人民医院门、急诊抗菌药物处方。根据药物说明书，对超说明书用药情况进行评估，统计超说明书使用率、超说明书用药类型分布，分析评价超说明书用药情况。

2 结果

2.1 各类抗菌药物超说明书使用情况 共抽取门、急诊抗菌药物处方23 600张，约占全年抗菌药物处方总数的10%，包括43种抗菌药物，超说明书使用率总体为22.00%。由表1可见，共涉及9大类抗菌药物，其中超说明书处方数最多的是头孢菌素类（13 206张），超说明书使用率最高的为硝基咪唑类（73.45%）。

2.2 超说明书用药类型分布 由表2所示，超说明书类型主要为超频次、超剂量，占比分别为55.64%、52.60%。其次，超溶媒的现象（包括溶媒类型不符和溶媒量不符）也较为严重，占20.88%。此外，也有部分表现为超给药途径、超人群和超适应证用药。

表2 超说明书用药类型分布情况

2.3 口服与静脉超说明书用药比较 抗菌药物注射剂共22种，口服21种。由表3可见，与口服用药相比，注射剂超说明书使用率较高，主要表现为超频次（82.18%），超溶媒比例也较高（38.80%）；口服超频次占24.71%，超剂量占72.46%。

表3 口服与静脉给药抗菌药物超说明书使用情况

2.4 前10位抗菌药物超说明书用药情况 由表4可见，6种为注射剂，4种为口服剂。对各药品超说明书类型占比进行统计，集中表现为：超给药频次、超剂量及超溶媒。超给药频次均表现为每日给药频次低于说明书要求，如甲硝唑针、美洛西林针、左氧氟沙星针、甲硝唑片、头孢美唑针及头孢硫脒针。超剂量均为单次给药剂量低于说明书要求，如盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片、头孢克洛缓释胶囊及头孢地尼分散片。帕珠沙星针使用的主要问题是溶媒量偏高。

表4 前10位抗菌药物超说明书使用情况

3 讨论

3.1 超说明书使用率 Tansarli等［4］对25篇抗菌药物超说明书用药调研进行回顾性分析，结果表明门诊抗菌药物超说明书用药率为23%，成人超说明书用药率为19%～43%，儿童为1%～94%。Radley等［5］对2001年全美内科医生处方进行普查，发现超说明书用药约占21%。本项调研显示，门、急诊抗菌药物超说明书用药率为23.20%，与文献基本相符。

3.2 超说明书用药合理性分析 超说明书用药合理性备受争议，原因是多方面的。首先，药品说明书的修订滞后；其次，特殊人群研究不充分导致用药依据匮乏；第三，重症状态、疑难疾病等缺乏有效药品等［6］。因此，某些情况下超说明书用药实为无奈之举，例如，20世纪解热镇痛药阿司匹林被广泛用于冠心病的预防，虽然属于超说明书用药，却使患者受益良多［1］。然而，相当多的超说明书用药具有随意性，并不具备合理依据。这就造成了超说明书用药存在诸多用药安全隐患。美国FDA曾收到38例硫酸奎尼丁引起的严重不良事件报告，其中37例为超药品说明书用药［7］。2010年上海某医院使用阿瓦斯汀导致61名患者眼疾的“眼科门事件”，就是一起由超用药适应证引起的典型事件。本次调研结果也可根据其是否具备合理依据，分为缺乏合理依据、依据存在争议、具备合理依据3类［8］。

3.2.1 缺乏合理依据 Radley检索160个常用药物在美国1年的处方情况，结果发现70%以上的超说明书用药没有合理依据［5］。本项调研也发现，大多数超说明书用药缺乏合理依据。

频次不合理：抗菌药物给药频次应综合考虑其抗菌特点（浓度依赖型或时间依赖型药物）、抗菌后效应（PAE）以及药物半衰期（t1／2）。

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给药频次不合理主要表现为给药频次过低。β-内酰胺类和克林霉素类为时间依赖型抗生素，β-内酰胺类大部分半衰期较短，克林霉素类的PAE与半衰期均较短，两者均需一日内多次给药；喹诺酮类和甲硝唑为浓度依赖型药物，喹诺酮类PAE较长，应结合半衰期给药，如帕珠沙星t1／2约2 h，环丙沙星t1／2约4 h，应在一天内多次给药，而甲硝唑PAE小，也需多次给药［9］。虽然门诊一天多次输液比较困难，但若给药频次不够，抗菌药物体内浓度不足，难以达到预期的抗菌活性，势必疗效下降，并且易导致细菌耐药。

也存在给药频次过高的情况，如阿莫西林-克拉维酸钾分散片（q8 h→q6 h）、头孢呋辛酯片（bid→tid）、帕珠沙星注射液（bid→tid）、阿奇霉素（qd→bid）。频次过高容易导致患者依从性差，还可能引起药物蓄积。

单次剂量不合理：单次剂量过高可能由给药频次过低间接导致，容易造成血药浓度波动大；单次剂量过低则会降低药物的体内浓度，导致抗菌效果不佳，延误病情。

溶媒不合理：溶媒用量过少会影响药物溶解，而且药物浓度高易发生不良反应；溶媒用量过多使滴注时间延长，血药浓度偏低，杀菌强度降低，并可能增加降解产物及致敏概率［10］。帕珠沙星针（0.3 g用100m l溶媒→250或500 m l溶媒）、头孢硫脒针（1 g用250m l溶媒→500 m l溶媒），均属于溶媒量偏高。

3.2.2 依据存在争议 超给药频次：虽然大部分β-内酰胺类是时间依赖型药物，但对于t1／2＞2 h的头孢类药物或PAE长的，可以一天给药一次，如头孢曲松［9］。但也有观点认为，由于药物半衰期并没有特别长，如头孢曲松t1／2为7～8 h，一天两次给药并不违反药动学规律，也不会引起药物蓄积，反而可能减小血药浓度波动，使之趋向平稳。

超特殊人群：头孢他啶主要通过肾脏以原型排泄，老年人因存在肾功能不全的风险，其用量建议为常用量的1／2～2／3。根据说明书，对于65岁以上老人，注射用头孢他啶最高剂量为3 g／d，有超说明书用药为4 g／d。但有报道表明［11］，给予肾功能受损的80岁老人头孢他啶4 g／d后，未见肾功能进一步受损，亦未见其他不良反应。

3.2.3 具备合理依据 超频次：左氧氟沙星为浓度依赖型药物，t1／2为6～8 h，PAE较长，其注射剂说明书却要求一天两次给药，临床反映不合理，普遍超说明书用药（qd）。中华医学会推荐左氧氟沙星每日单次给药［12］，国外也比较认同此观点，既不违反药动学规律，又能提高患者的依从性。

超给药途径：甲硝唑片和甲硝唑注射液均存在超给药途径用药，表现为外涂，用于治疗蜂窝织炎、疥疮等皮肤病。有报道表明［13］，甲硝唑注射液局部涂擦治疗皮肤擦伤疗效良好、应用方便、无刺激性、不良反应少，虽为超说明书用药，却值得推广。

超适应证用药：按照说明书，制霉素片用于治疗消化道念珠菌感染。调研显示该药普遍被外用于鹅口疮和带下病。新生儿鹅口疮是由白色念珠菌感染引起的口腔黏膜疾病。早在20世纪50年代，外用制霉菌素对鹅口疮有特效已见报道［14］，目前也被广泛应用于临床［15］。此外，有报道［16］称，将制霉素片外用治疗念珠菌性阴道炎效果良好。

3.3 分级管理办法展望 对于超说明书用药，一方面国家相关部门应加强药品审批监督，尤其应严格监控药品说明书的审核与批准，并能敦促和保障药品说明书及时更新，但是由于说明书的修改费时、费力且存在经济利益矛盾，因此困难重重。此外，国际上已有对超说明书用药进行立法的国家，包括美国、法国等，各国均非常重视超说明书用药依据的合理性判定［17，18］。2010年广东省药学会印发《药品未注册用法专家共识》，国内各家医院对于超说明书用药的药事管理尚处于探索阶段。如何进行医院内部管理成为焦点，潘祺琦［19］和韩吉［20］等均提出过超说明书用药的分类干预方案。

根据本次调研结果，可将用药依据分为3个等级，以备后续分级管理：①用药不合理，判为不适宜处方；②个人经验等低等级证据，可设定处方权限、患者签署知情同意书、处方注明原因等；③有循证医学依据支持，或参照专家共识、指南，可由科室递交书面材料，经医院药事管理与药物治疗学委员会审理后，统一备案。在制订分级管理目录时，应充分查证文献，积极与临床科室联络交流，提高方案的可行性。

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Investigation and analysis on off-label use of antibacterials for outpatients and emergency patients

TAN Zhaodan，SHIKourong，LIU Juan，GUWeiying，CHENWeicheng（Departmentof Pharmacy，Seventh People′s Hospital of Shanghai，Shanghai200137，China）

ObjectiveTo investigate the off-label use of antibacterials in out-patient department and emergency departmentand give reference for management.MethodsAbout 10%of antibacterials prescriptions in out-patient department and emergency departmentwere random ly extracted.Off-label use was analyzed by assessing off-label use percentage，review ing off-label types and evaluating the rationality.Results23 600 antibacterial prescriptions，including 43 antibacterials in 9 categorieswere analyzed，and the off-label use percentage of 22.00%.Cephalosporins contributed most in the amount of off-label use prescriptions，while nitroim idazoleseries got the highest off-label percentage of 73.45%.Improper frequency and dosing were themostobvious phenomena，w ith the ratio of 55.64%and 52.60%，respectively.For oral drugs，most frequentoff-label use type of these drugs was improper dosing（72.46%）.For injections，frequent off-label use type of these drugs weremanifested improper frequency（82.18%）and improper solvent（38.80%）.ConclusionOff-label use of antibacterials in hospitalwas in a critical situation and most of the prescriptionswere lack of rational evidence.Standardized adm inistration should be introduced.

antibacterials；off-label use；investigation and analysis

R956.13

B

1006-0111（2015）04-0376-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.023

2014-09-10

2014-12-24［本文编辑］李睿旻

浦东新区中药药剂学科（示范中药房）建设项目（PDZYXK-2-2013002）；上海市第七人民医院“七院新星”人才培养项目（XX2014-04）

谭朝丹，硕士，药师.E-mail：tanzhaodan＠126.com

陈伟成，主任药师.E-mail：w isechn＠126.com