TACE治疗原发性肝癌---循证医学证据分析

张欣 钱坤 郑传胜

·综述·

TACE治疗原发性肝癌
---循证医学证据分析

张欣 钱坤 郑传胜

原发性肝癌（简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，2002年全球62.6万肝癌患者中有55%发生在我国大陆地区[1]。根据中国抗癌协会2010年全国肝癌调研数据显示，虽然外科手术是治疗肝癌的首选方法，但仅有30%的患者有机会接受外科手术治疗，而介入治疗已成为肝癌非手术治疗方法的首选，其中经导管动脉化学栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）占到介入治疗的91.44%。

循证医学是临床治疗决策的重要依据。TACE治疗肝癌并非个体医生根据自身经验给出的结论，而是有许多循证医学证据支持的有效治疗方法。循证医学证据分Ⅰ～Ⅳ级，证据等级不同，推荐强度也不同，见表1。我们将从循证医学证据角度分析TACE治疗肝癌的相关问题。

表1 1992年AHCPR证据分级及推荐强度

TACE对提高肝癌患者生存有益吗？

在2002年，Camma等[2]发表了题为“对于不能外科切除肝癌的经导管化疗栓塞治疗：随机对照试验的Meta分析”的文章（Ⅰa级）。该文分析了18个随机对照试验（5个随机对照试验组无积极治疗），结果显示：①TACE组两年死亡率明显小于无积极治疗组（P=0.015）；②总体死亡率经导管动脉栓塞术(transarterial embolization，TAE)组明显小于经导管动脉内药物灌注术(transarterial infusion,TAI)组（P=0.039）；③总体死亡率TAE组与TACE组差异无统计学意义（P=0.95）。得到的结论是：TACE可以显著提高肝癌患者生存率。

单纯用碘油栓塞还是联合明胶海绵？

2010年Takayasu等[3]发表了“对于不可手术切除肝癌使用经动脉碘油灌注化疗栓塞或者不栓塞的总体生存率: 倾向评分分析”（Ⅱb级）。结果显示：联合明胶海绵栓塞组的生存率明显高于单纯碘油化疗药乳剂栓塞组（P=0.0001）。其中，联合明胶海绵栓塞组的中位生存期为2.74年，1、3及5年生存率分别为81%、46%及25%；碘油化疗药乳剂栓塞组的中位生存期为1.98年，1、3及5年生存率分别为71%、33%及16%，见图1。

是否需要超选择性插管栓塞？

Yamakado等[4]于2012年发表了“对于不能外科切除肝癌的肝动脉栓塞: 技术性因素会影响预后吗?”（Ⅱb级）。文章结果显示：非超选择性栓塞组1、3、5及7年生存率分别为87%、51.3%、25.7%及12.9%，而超选择性栓塞组1、3、5及7年生存率分别为92.7%、64.5%、40.8%及28.4%，差异有极显著性（P=0.0034），超选择性栓塞更能提高患者的生存率。见图2。

图1 两组生存率图 实线代表联合明胶海绵栓塞组，虚线代表碘油化疗药乳剂栓塞组，联合明胶海绵栓塞可明显提高患者总生存率

图2 两种插管栓塞方法的生存率比较

常规TACE能否治愈肝癌？

Matsui等[5]于2010年发表了“介入性肿瘤学:间质内治疗和血管内治疗方法的新观点: 利用碘油超选择性动脉化疗栓塞治疗肝癌: 原理, 技术和结果”（Ⅲ级）。文章中由日本肝癌协会主导的全国性调查显示：超选择性肝动脉化疗栓塞（常规TACE）治疗直径小于5 cm的富血供型肝细胞癌，它的完全缓解（complete response，CR）率达30%～60%；对于无外科手术或射频消融指征的肝细胞癌通过超选择性肝动脉化疗栓塞，5年生存率达26%。常规TACE有时能治愈肝癌，不完全是一种姑息性疗法。

化疗药物能否增效？

Malagari等[6]于2010年发表了“阿霉素洗脱微球（DEB）和空白微球（BeadBlock）栓塞治疗肝癌的前瞻性随机对照试验”的文章（Ⅰb级）。DEB栓塞组有41名患者，BeadBlock栓塞组有43名患者，每次治疗间隔2个月，患者最多共接受3次治疗。结果显示：虽然DEB组在局部有效率、复发率及进展期方面优于BeadBlock组，但是DEB组的1年生存率为85.3%，而BeadBlock组的1年生存率为86.9%，二者差异无统计学意义。因此，无积极的证据证明化疗药物能增效。在这方面，梁斌等[7]做了动物实验研究，结果见图3、表2。

图3 各种治疗方式荧光图 红色荧光代表阿霉素，绿色荧光代表血管。第一行图片是四组术后10 min取肿瘤组织进行荧光染色，第二行图片是术后4 h取肿瘤组织进行荧光染色。可从图片中看出，随着时间的推移血管周围的阿霉素逐渐增多，其中阿霉素碘油ia.+栓塞组对药物渗透的促进作用最强

表2 四组不同时间点检测的微血管密度、阿霉素渗透距离及荧光计数（浓度）

分析实验数据后认为：经导管动脉内化疗灌注，特别是合并栓塞治疗可以促进肝癌内阿霉素渗透；但渗透距离短、局部浓度低。这也许是临床上无积极证据证明化疗药增效的原因之一。

药物洗脱微球TACE和常规TACE的临床效果

从TACE被用于临床到现在，栓塞材料层出不穷。目前主要有两种TACE类型：一种是常规TACE——化疗药物+碘油/明胶海绵，另一种是微球TACE——化疗药+空白微球或载药微球/放射性微球等。

Burrel等[8]于2012年发表了“用药物洗脱微球行肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的患者生存情况:对临床实践和试验设计的指导意义”（Ⅲ级），其中DEBDOX TACE总体生存期48.6个月，BCLC A期的中位生存期54.2个月，B期 47.7个月，为最优数据。

Ikeda等[9]于2013年发表了“经导管动脉化疗栓塞治疗不可切除肝癌的前瞻性研究: 日韩亚洲合作研究”（Ⅱa级），结果显示：肝癌常规TACE治疗的总体生存时间为3.1年、1年生存率89.6%、2年生存率75%。

阿霉素洗脱微球TACE对比常规TACE：疗效比较

Lammer等[10]于2010年发表了“阿霉素洗脱微球栓塞治疗肝癌的前瞻性随机研究：PRECISION V研究结果”（Ⅰb级）。DEB-DOX TACE（n=102）VS cTACE(n=110)，主要研究终点：6个月肿瘤缓解率，两者无显著差异；仅对于晚期病例，DEB-DOX TACE疗效较好。

Golfieri等[11]于2014年发表了“阿霉素洗脱微球和常规化疗栓塞治疗肝细胞癌的随机对照试验”（Ⅰb级）。DEB-DOX TACE（n=89）VS cTACE(n=88),疾病进展时间两个组都是9个月，两者无显著差异。1年生存率：DEB-DOX TACE组为86.2%，常规TACE组为83.5%；两年生存率：DEB-DOX组为56.8%，常规TACE组为55.4%；差异均无统计学意义。故得出结论：DEB-DOX TACE与常规TACE的临床效果相当。

Namur等[12]在2011年的病理研究中提示：①采用100～300 μm的DEB-DOX行TACE后8 h，微球50%位于肿瘤以外而未深入至肿瘤内。②DEB-DOX可实现在体内较长时间药物的缓慢释放，从而提高肿瘤局部药物浓度，但是药物渗透深度有限（距离直径仅为1.2 mm）。碘油是液态栓塞剂，可达到更末梢栓塞甚至进入肿瘤间质内，再加上主干明胶海绵栓塞、以减少血流冲刷作用，使得碘油在肿瘤局部停留的时间更长。就栓塞作用而言，碘油+明胶海绵双重栓塞大于微球栓塞。

TACE联合分子靶向药物是否增效？

索拉菲尼等是治疗肝癌的分子靶向药物，大家也希望这种药物可以给肝癌的治疗带来新突破，但就目前循证医学研究证据来看，尚无阳性结果证明TACE联合分子靶向药物更有效（Ⅰa级），见表3。

表3

1 Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002[J]. CA Cancer J Clin, 2005,55(2):74-108.

2 Cammà C, Schepis F, Orlando A, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Radiology,2002,224(1):47-54.

3 Takayasu K, Arii S, Ikai I, et al. Overall survival after transarterial lipiodol infusion chemotherapy with or without embolization for unresectable hepatocellular carcinoma: propensity score analysis[J]. AJR Am J Roentgenol, 2010,194(3):830-837.

4 Yamakado K, Miyayama S, Hirota S, et al. Hepatic arterial embolization for unresectable hepatocellular carcinomas: do technical factors affect prognosis[J]? Jpn J Radiol, 2012,30(7):560-566.

5 Matsui O, Miyayama S, Sanada J, et al. Interventional oncology: new options for interstitial treatments and intravascular approaches: superselective TACE using iodized oil for HCC: rationale, technique and outcome[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2010,17(4):407-409.

6 Malagari K, Pomoni M, Kelekis A, et al. Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and bland embolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2010,33(3):541-551.

7 Liang B, Xiong F, Wu H, et al. Effect of transcatheter intraarterial therapies on the distribution of doxorubicin in liver cancer in a rabbit model[J]. Plus One,2013,8(10):e76388.

8 Burrel M, Reig M, Forner A, et al. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolization (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design[J]. J Hepatol,2012,56(6):1330-1335.

9 Ikeda M, Arai Y, Park SJ, et al. Prospective study of transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: An Asian cooperative study between Japan and Korea[J]. J Vasc Interv Radiol,2013,24(4):490-500.

10 Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study[J]. Cardiovasc Intervent Radiol，2010，33(1):41-52.

11 Golferi R, Giampalma E, Renzulli M, et al. Randomized controlled trial of doxorubicin-eluting beads vs conventionalchemoembolisation for hepatocellular carcinoma[J]. Br J Cancer,2014,111(2):255-264.

12 Namur J, Citron SJ, Sellers MT, et al. Embolization of hepatocellular carcinoma with drug-eluting beads: doxorubicin tissue concentration and distribution in patient liver explants[J]. J Hepatol, 2011,55(6):1332-1338.

2014-10-11）

（本文编辑：王剑锋）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.02.012

430022 武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院介入放射科（张欣、钱坤、郑传胜）

郑传胜，Email：hqzcsxh@sina.com

张欣，钱坤，郑传胜.TACE治疗原发性肝癌——循证医学证据分析[J/CD].中华介入放射学:电子杂志, 2015, 3(2): 100-103.