乌司他丁对蜂蛰伤患者心肌损伤的保护作用

冉景兵 韦普成 刘涉泱 周 干

乌司他丁对蜂蛰伤患者心肌损伤的保护作用

冉景兵 韦普成 刘涉泱 周 干

目的 探讨乌司他丁对蜂毒致心肌损伤的保护作用。方法 58例蜂毒致心肌损伤患者随机分为两组，均给予西医常规治疗，在此基础上，治疗组28例予以乌司他丁静脉滴注，对照组30例予以果糖二磷酸钠静脉滴注。检测两组心肌酶谱［肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)］在入院当天、48 h及7 d后的水平，而超敏C反应蛋白(hs-CRP)以及血浆丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶 (SOD)、白介素6(IL-6)分别在入院当天及7 d后检测变化情况。结果 入院时两组患者血浆CK、CK-MB、LDH等心肌酶指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗48 h后，治疗组心肌酶各项指标较对照组低，差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗7 d后两组患者心肌酶各项指标比较，治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗7 d后对照组血浆MDA、hs-CRP、IL-6较治疗组高，而SOD较低，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论 乌司他丁对蜂毒致心肌损伤有较好的保护作用，其机制可能与抗氧化应激、抗炎有关。

蜂蛰伤；心肌损伤；乌司他丁；氧化应激

蜂蛰伤可造成人体多种组织器官的损害，甚至出现多器官功能衰竭(MODS)。本文通过检测蜂蛰伤患者的血清心肌酶水平以及相关炎症指标以了解心肌受损情况及探讨其可能的发生机制，为临床治疗使用乌司他丁对心肌损伤的保护作用做一探讨。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2010年1月～2013年12月本科室收治的蜂蛰伤患者58例，男33例，女 25例，年龄15～68岁，平均年龄(43.8±8.2)岁。58例患者随机分为对照组(30例)及治疗组(28例)。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗组及对照组均在入院当天完成抽血。所有蜂蛰伤患者均常规给予抗炎、抗过敏、维持水电解质平衡等对症支持治疗，治疗组在此基础上加用乌司他丁静脉滴注，1次/d；对照组予以果糖二磷酸钠静脉滴注，1次/d，疗程均为7 d。

1.2.2 检测方法

1.2.2.1 心肌酶学检测 在患者分别入院治疗当天、48 h及7 d后即取静脉血，离心分离血清，按照说明书在HITACHI 7600型全自动生化分析仪检测；hs-CRP应用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测。

1.2.2.2 MDA、SOD(南京建成生物公司)活性检测 在患者分别入院时及治疗7 d后即取静脉血，离心分离血清，按照试剂盒说明书步骤操作，测定吸光度后计算出血清中指标含量。

1.2.2.3 IL-6检测(ELISA法) 在患者分别入院时及治疗7 d后取正常人和蜂蛰伤患者外周血2 ml，于4℃下离心10 min，分离血清。IL-6的ELISA检测试剂盒由美国Ebioscience公司提供，按试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示，采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 心肌酶学检测结果 入院时两组心肌酶指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗48 h后，治疗组与对照组心肌酶指标均下降，但治疗组下降较明显，两组间差异具有统计学意义(P＜0.05)，治疗7 d后，两组心肌酶学指标开始逐渐恢复,但对照组高于治疗组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组MDA、SOD、hs-CRP、IL-6变化情况 治疗组与对照组治疗前MDA、SOD、hs-CRP、IL-6两组间差异无统计学意义(P＞0.05)，但治疗后MDA、SOD、hs-CRP、IL-6两组间比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表1 两组患者各时间点心肌酶学指标比较(s，IU/L)

表1 两组患者各时间点心肌酶学指标比较(s，IU/L)

注：与入院时比较，aP＜0.05；与对照组同时间点比较，bP＜0.05

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表2 两组MDA、SOD、hs-CRP、IL-6在各时间点的变化比较(s)

表2 两组MDA、SOD、hs-CRP、IL-6在各时间点的变化比较(s)

注：与对照组同时间点比较，aP＜0.05，bP＞0.05

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3 讨论

蜂毒作为一种含有酶类、生物胺、多肽类和其他物质成分的混合物，其产生的蜂毒肽可影响横纹肌细胞膜通道及其能量供应，并且能抑制心肌线粒体Na+-K+-ATP酶活性，导致心肌缺血、缺氧，诱发冠状动脉痉挛和继发性血栓形成,导致心律失常，甚至严重可导致急性心肌梗死［1］。目前其发病机制尚不十分清楚。本研究从炎症氧化应激损伤方面探讨其可能的发生机制，为临床治疗与预后评估提供参考以及帮助。

既往的研究结果已提示蜂蛰伤可导致严重的细胞损伤。其机制可能为细胞损伤后大量聚集和粘附的中性粒细胞释放氧自由基和炎性介质，并增加了中性粒细胞向受损心肌的渗透，从而诱发心肌炎性反应，进一步加重心肌的损伤［2］。MDA是脂质过氧化反应的主要代谢产物，其水平的高低代表脂质过氧化的强度和速率，也间接反映细胞DNA受损伤程度［3,4］。SOD作为人体内重要的自由基清除剂，在清除体内过量的超氧阴离子自由基及阻断和预防一系列自由基连锁反应的进程、保护生物膜免受氧化应激和自由基损伤中起着重要的作用［5］。SOD的活性高低能够间接地反映机体清除氧自由基、消除炎症反应的能力。因炎症反应能通过各种途径产生大量的氧自由基，使脂质过氧化产物MDA含量升高，引起细胞损伤，导致细胞功能破坏及器官损伤。因此MDA可作为体内评价细胞氧化损伤的指标之一。故检测SOD的活性及MDA含量的高低可以一定程度上评估细胞的氧化损伤程度。

CRP及IL-6均是机体内重要的促炎因子。CRP是一种急性相反应蛋白，对某些疾病的诊断、鉴别诊断及疗效观察有重要参考意义。近几年来作为炎症、感染、心血管疾病、组织损伤、免疫复合物、肿瘤的检测项目已广泛运用于临床和科研。IL-6 主要由单核细胞产生，也可由激活的巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等产生。 IL-6 是炎症反应中刺激急性反应蛋白合成的主要因子［6］，具有催化和放大炎性反应的作用。

本研究发现，蜂蛰伤患者hs-CRP、IL-6炎症因子及MDA均有明显的升高，提示机体蜂毒物吸收后体内产生和释放大量的自由基和活性氧，形成氧自由基连锁反应，导致化学性中毒的炎症反应，产生炎症因子，引起机体的炎症损伤。本研究发现蜂蛰伤患者MDA及炎症因子hs-CRP、IL-6均较正常水平高，证实蜂蛰伤患者确实存在氧化应激反应。

乌司他丁是从人尿液中分离纯化的蛋白酶抑制剂，属人体内源性抑炎物质，其前体是肝脏合成的胰蛋白酶抑制剂。研究发现乌司他丁对多种酶，如胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等有抑制作用，可抑制多种水解酶的活性、稳定溶酶体膜、抑制炎性介质的过度释放及改善微循环和组织灌注［7,8］。有实验证明乌司他丁对心肌缺血再灌注损伤有保护作用，其机制与清除氧自由基、抑制炎症释放以及稳定细胞膜及改善微循环等有关［9］。亦有实验证明乌司他丁可以通过抑制炎性反应,降低炎症因子表达，减少心肌细胞氧化损伤的途径从而减轻心肌缺血再灌注损伤，其机制可能是通过下调 IL-6 和 IL-8介导的炎性反应而实现［10］。

在本研究中亦可发现，乌司他丁明显抑制MDA水平(P＜0.05)，并显著拮抗SOD活力的下降(P＜0.05)，提示其具有抗氧化作用。而随着抗氧化的增强，患者的炎症水平也随之下降，说明乌司他丁的抗炎作用是通过清除氧自由基抗氧化作用，减轻细胞氧化损伤实现的。

综上所述，乌司他丁能够减轻蜂蛰伤患者的心肌损伤,抑制hs-CRP及IL-6水平增高，减轻炎症反应，其发挥抗炎保护心肌损伤的机制可能与提高清除氧自由基的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，明显提高损伤细胞的抗氧化能力，从而明显减少细胞损伤有关。

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［4］ 李岩，彭光银，何胡军，等.碳纳米管导致小鼠肺部急性氧化损伤作用的研究.生态毒理学报，2006，1(4):357-361.

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［10］ 王媛媛，曹建，邓莉，等.乌司他丁对大鼠缺血再灌注心肌细胞的保护机制.中国医药导报，2014，11(20):13-15.

Protective effect by ulinastatin for myocardial damage in bee sting injury patients

RAN Jing-bing，WEI Pu-cheng，LIU She-yang，et al.Department of Intensive Medicine，Hechi City People’s Hospital，Hechi 547000，China

Objective To investigate protective effect by ulinastatin for bee venom-induced myocardial damage.Methods A total of 58 patients with bee venom-induced myocardial damage were randomly divided into two groups.Both group received conventional treatment by Western medicine.The treatment group with 28 cases received intravenous drip of ulinastatin，and the control group with 30 cases received intravenous drip of fructose dipllosphate sodium.Myocardium enzymogram levels ［creatine kinase (CK)，creatine kinase-MB (CK-MB)，lactic dehydrogenase (LDH)］ were detected in the two groups at admission and after 48 h and 7 d.Changes of high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)，serum malonaldehyde (MDA)，superoxide dismutase (SOD)，and interleukin-6 (IL-6) were detected at admission and after 7 d.Results At their admission，the two groups had no statistical significance in differences of plasma CK，CK-MB，LDH indexes (P＞0.05).After 48 h of treatment，the treatment group had lower indexes than the control group，and their difference had statistical significance (P＜0.05).After 7 d of treatment，the treatment group had better indexes than the control group，and their difference had statistical significance (P＜0.05).The control group had higher plasma MDA，hs-CRP and IL-6，and lower SOD than the treatment group after 7 d.Their differences all had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Ulinastatin provides good protective effect for bee venom-induced myocardial damage，and its mechanism may be related with anti-oxidative stress and anti- inflammation.

Bee sting injury; Myocardial damage; Ulinastatin; Oxidative stress

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.29.002

2015-03-24］

547000 河池市人民医院重症医学科