芴类衍生物的研究进展

褚建波，沈 群，陈启云



·综 述·

芴类衍生物的研究进展

Research Advance on Fluorene Derivatives

褚建波1，沈 群2，陈启云1

目的 了解芴类衍生物的研究进展。方法 参照国内外发表的相关文献，对芴类衍生物的应用及合成方法进行概述。结果 芴类衍生物在应用及合成方面的研究取得了较大的进展。结论 芴类衍生物在材料、化工、医药等领域有着较好的潜在的应用前景，将仍然是未来研究的热点之一。

芴类衍生物；多环芳烃；药物合成

芴是一种具有多环芳烃结构的化合物，其具有芳香性。1867年Berthelot首次在煤焦油中发现了芴的存在[1]，芴作为煤焦油的主要成分，我国有着较为丰富的芴资源[2]，其结构如图1所示。

图1 芴的化学结构

1 芴类化合物的应用

芴类衍生物在材料、化工、医药等领域有广泛的应用前景。①应用于材料方面。芴类衍生物由于是一类易于极化的共轭体系，通过化学修饰可增大多光子吸收截面，因此被应用于有机双光子吸收材料[3]，而聚芴类衍生物是一类非常重要的高分子发光材料[4-5]，科学家们通过调节芴基材料的发光性能，对芴进行改性研究以获得不同发光颜色的发光材料，比如蓝光材料、绿光材料、红光材料等[6]，②作为Ziegler-Natta催化剂的给电子体应用在聚合物合成领域[7]，③农业上用来合成杀虫剂、除草剂和植物生长调节剂，其中最重要的是9-芴羧酸酯类衍生物[8]，④芴甲氧基酰氯、芴甲基琥珀酰亚胺基碳酸酯等化合物是一类氨基保护试剂，在氨基酸的衍生、多肽合成等热点领域有重要的应用[9]，⑤芴类衍生物广泛应用于药物及药物合成中。例如芴酮在医药工业中可以用于合成抗癌药、交感神经抑制剂和止痉挛剂等[8]，本芴醇是一种很好的抗疟药，尤其是对恶性疟疾有很好的治疗作用[10]，本芴醇的衍生物对乳腺癌也有很好的治疗作用[11-12]，⑥在生物领域中，芴类阳离子共轭聚合物因具有较稳定的物理化学性质、较好的发光性能以及良好的灵敏度，在生物传感器领域中(例如DNA的检测方面)得到了越来越多的应用并依然有着巨大的拓展空间[12]。

2 芴类化合物结构特点

芴类化合物具有特殊刚性平面联苯结构，使其具有较高的化学稳定性、热稳定性和发光量子效率，可应用于有机双光子吸收材料等领域。其次芴衍生物具有较其他化合物更明显的电致发光、光致发光现象，在光电材料等领域中得到广泛应用，而且芴环分子的共轭吸收波长较其他化合物更大。芴环的2、4、7和9位的碳更易于通过化学方法对其结构进行修饰，达到引入多种官能团的目的，生成不同衍生物[13]。

3 芴类化合物的合成

3.1 芴2,7位的卤化反应

3.1.1 以芴为原料，冰醋酸和水为混合溶液，加入FeCl3，通氯气反应可得产品2,7-二氯芴，收率36.1%～43.1%[14]，反应如图2所示。Ulrich等[15]报道，以芴为原料，冰醋酸条件下，通氯气反应15 h可得产品2,7-二氯芴，收率达到了48%。

图2 芴2，7位的氯化反应

3.1.2 武光亮等[16]以芴为原料，在二氧化锰存在下，用冰醋酸作溶剂，通氯化氢气体制得2,7-二氯芴，收率56%。

3.1.3 文献[17]报道，以芴为原料，二氯甲烷为溶剂，可以与磺酰氯反应制得2,7-二氯芴，收率52%。

3.1.4 以9-羟基芴-9-羧酸为原料，加入醋酸溶液，通入氯气反应，通过控制通氯气时间，可以分别得到2-氯-9-羟基芴-9-羧酸(通氯气时间为1 h，收率36%)和2,7-二氯-9-羟基芴-9-羧酸产物(通氯气时间为3 h，收率50%)[18]，反应如图3所示。

9-羟基芴-9-羧酸的氯化反应

3.1.5 以9,9-二乙基芴为原料，与乙酸、水、浓硫酸、碘、碘酸、四氯化碳混合物反应，可得到2,7-二碘-9,9-二乙基芴，收率80%[3]，反应如图4所示。

图4 9,9-二乙基芴的碘化反应

3.1.6 芴与NBS、冰醋酸和48%HBr反应，可生成2,7-二溴芴，收率为54.4%；同样芴与NCS、冰醋酸和浓HCl反应，可生成2,7-二氯芴，收率为25.2%[19]，Perumattam等[20]对以上方法进行了改进，以芴为原料在浓盐酸的存在下，乙腈为溶剂，与NCS反应生成2,7-二氯芴，反应收率可达到90%。

3.1.7 以芴为原料，在ClO2和SiO2存在的条件下反应，可以得到2,7-二氯芴(收率为75%)和2-氯芴(收率为25%)两种产物[21]。

3.1.8 以芴为原料，与氯苯在Al2O3和CuCl2存在下进行反应，可以得到2,7-二氯芴和2-氯芴(总收率为93%)[22]。

3.1.9 以3,6-二叔丁基芴为原料，经过两步反应可得到2,7-二氯芴[23]，反应如图5所示。

图5 3,6-二叔丁基芴的氯化反应

3.2 芴4位的取代反应

2,7-二氯芴以无水AlCl3为催化剂，在0～5℃时将ClCH2CH2Cl中与氯乙酰氯进行酰化反应2～3 h，让其自然升温，再反应2～3 h。将反应物倒入冰水(含浓盐酸)中，分出有机层后用水洗涤至不显酸性，蒸除溶剂，残渣用乙醇结晶，得到2,7-二氯芴-4-氯乙酰芴，产率约81.5%～92.7%[14]，反应如图6所示。

图6 2,7-二氯芴的酰化反应

用NaBH4还原2,7-二氯芴-4-氯乙酰芴可制得2,7-二氯芴-4-环氧乙烷[14]，反应如图7所示。

图7 2,7-二氯芴-4-氯乙酰芴的还原反应

以上两步反应的产物2,7-二氯芴-4-环氧乙烷是合成抗疟药本芴醇的重要中间体。[14]

3.3 芴9位的取代反应

3.3.1 引入羟基[24]芴与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应后在质量分数10%NaOH溶液中水解2 h，产物经萃取、浓缩、柱色谱分离后，用石油醚重结晶得到芴醇。反应如图8所示。

图8 芴9位羟基化反应

3.3.2 引入羟甲基[19]将金属钾、无水乙醚与无水乙醇回流后与2,7-二溴芴、甲酸乙酯反应，后处理，再用NaBH4还原得2,7-二溴-9-芴甲醇，收率69.2%；2,7-二氯芴同样反应可制备2,7-二氯-9-芴甲醇，收率为65%～70%。反应如图9所示。

图9 芴9位羟甲基化反应(X=Br，Cl)

3.3.3 引入甲酰基 乙醇钠作为催化剂，甲酸乙酯与芴反应可得到芴甲醛，收率75%；芴甲醛再与甲醛在10%NaOH溶液中反应可得到芴甲醇，产品收率63%，具有一定的工业应用价值[25]。反应如图10所示。

图10 芴9位甲酰基化反应

4 总结

芴类衍生物是一类具有较高反应活性的化合物，其在材料、化工、医药等领域有着十分广泛的潜在的应用前景。聚芴类衍生物是一类非常重要的高分子发光材料，通过调节芴基材料的发光性能可获得不同发光颜色的发光材料。农业上用来合成杀虫剂，除草剂和植物生长调节剂。在生物学领域中芴甲氧基酰氯、芴甲基琥珀酰亚胺基碳酸酯等化合物在氨基酸的衍生、多肽合成等热点领域有重要的应用，而芴酮可以用于合成抗癌药、交感神经抑制剂和止痉挛剂等。本芴醇是一种很好的抗疟药，本芴醇的衍生物对乳腺癌有很好的治疗作用。芴类阳离子共轭聚合物在生物传感器领域中得到了越来越多的应用，有着巨大的拓展空间，并将是未来研究的热点之一。

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浙江省教育厅科研项目(Y201226142) 浙江医学高等专科学校自然科学研究基金(2011XZA01)

2015-03-18

1.浙江医学高等专科学校药学系，浙江杭州 310053 2.杭州市质量技术监督检测院，浙江杭州 310019

褚建波(1976-)，女，浙江余姚人，高级实验师，从事药物化学研究工作。

R914

A

1672-688X(2015)02-0154-03