榆皮中鞣质?曼宋酮及齐墩果酸研究前景

余倩　刘克海　刘克武

摘要榆树皮来源广泛，应用历史悠久，但对其系统研究和深入开发却不多见。榆树皮中鞣质、曼宋酮E和F及齐墩果酸具有多种生理活性和药理作用，尤其在抗肿瘤方面具有潜在研究价值。探讨榆树皮中这些化学成分的应用现状，并展望其研究前景，以期让这味古老中药得到更好的利用。

关键词榆树皮；鞣质；曼宋酮；齐墩果酸；抗肿瘤

中图分类号S759.8文献标识码A文章编号0517-6611（2015）16-271-03

Research Prospect about Tannin， Mansonones， Oleanolic Acid from Bark of Ulmus pumila L.

YU Qian1， LIU Kehai1， LIU Kewu2*

（1. College of Food Science and Technology， Shanghai Ocean University， Shanghai 201306； 2. Heilongjiang Forest Byproduct Research Institute， Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Nonwood Forest Product Development， Mudanjiang， Heilongjiang 157011）

AbstractThe bark of Ulmus pumila L. have rich sources and has been applied with a long history. But it hasnt been studied deeply. The tannin， mansonone E and F， oleanolic acid in it have many biological activities and pharmacological actions， especially in antitumor， which have potential value. This paper overviewed the application status of these chemical components and carried on the research prospect， the aim is to let this ancient Chinese medicine be fully exploited.

Key words Bark of Ulmus pumila L.； Tannin； Mansonone； Oleanolic acid； Antitumor

榆树分布于我国东北、西北、华北等地区，其树皮和根皮统称为榆白皮。榆白皮味甘、性平，具有清热利疮、固涩收敛等功效，多用于治疗便秘或因烧伤、灼伤、冻伤等形成的皮肤溃烂、发炎。榆树皮含大量鞣质和三萜类化合物，多种甾醇（β谷甾醇、豆甾醇、植物甾醇等）、粗多糖（阿拉伯糖、D木糖、D甘露糖、D半乳糖、葡萄糖、肌醇六乙酸酯、甘露醇）、咖啡酸、倍半萜类化合物、豆香素类化合物、滨蒿内酯、马里斯酸等[1-5]。这些化学成分具有多种功效，如齐墩果酸和滨蒿内酯能延缓衰老及抗皱纹，韩国学者已将其应用于植物药妆领域；阿拉伯糖有抗肿瘤、缓解便秘等作用；D木糖在小鼠试验中能护肝、改善肝细胞损伤；咖啡酸可增强凝血功能[2，6-9]。但其中利用价值较大的应是鞣质和三萜类化合物齐墩果酸（OA），以及目前在抗癌领域研究颇为热门的曼宋酮类化合物ME和MF。

1鞣质

鞣质又称单宁或鞣酸，是一类具有复杂结构的多元酚类水溶性大分子化合物，分子量通常在500～3 000，分为水解鞣质、缩合鞣质及水解鞣质和缩合鞣质中的葡萄糖以碳碳键连接而成的鞣质。鞣质大量存在于植物的皮、叶和果实中，能与蛋白质或生物碱结合生成沉淀，具有收敛性。目前世界上形成了以冈山大学奥田拓男等为代表的鞣质专门研究室，已经分离和鉴定的鞣质化合物达400多种，新发现的化合物数量多、类型广[10]。

对鞣质的应用，最早见于制革工业，随着时代的发展，人们开始关注其药用价值。鞣质具有多种生理活性和药理作用，其中大部分与其能凝固蛋白质的特性有关。鞣质内服可用于治疗胃肠道出血、溃疡和水泻等；外敷可用于凝固创伤、灼伤后渗出物中的蛋白质，并形成沉淀性痂膜，减少蛋白质分泌和血浆损失，防止细菌感染，减轻发炎症状。同时亦能收缩微血管，故可用于制作创面保护药和局部止血剂。鞣质和生物碱及重金属结合后生成沉淀，因此还被用作生物碱和重金属中毒时的化学解毒剂。近几年的研究发现，鞣质除具有抗菌、抗炎、止血、降血糖等功能外，还具有抗突变、抗脂质过氧化、清除体内过剩的自由基、抗肿瘤与抗HIV病毒等多种药理作用[10]。随着对鞣质的深入研究，其在抗肿瘤方面的研究前景逐渐显现，在抗HIV中的作用也备受关注。鞣质抗肿瘤作用一直是其研究的重点，儿茶素因其在茶叶中含量大、易获得和有良好的抗肿瘤作用等特点，得到广泛研究，且近年也发现了许多抗肿瘤活性可与儿茶素相比拟的鞣质[11]。早在1992年，奧田拓男等的研究就显示低分子量水解鞣质，尤其是二聚鞣花鞣质，可作为口服剂来治疗AIDS，而仙鹤草素在浓度0.01～0.10 g/L时抑制HIV生长即具有最强效果[10]。

正因为鞣质具有多种良好特性，国外十分重视其研究与开发，鞣质的价值不断被发现，应用前景非常广泛。而国内对鞣质的研究仍处于起步阶段，只局限于对鞣质的提取、分离和鉴定，应用则多见于皮革、食品及重金属等领域，专家学者们对鞣质生物活性筛选及其作用机制的研究也不够深入。因此，探究鞣质可能具备的药理作用与潜在价值，对促进鞣质的研究和开发具有重要意义。榆树皮药用历史长，内含大量鞣质，但未见对榆树皮中所含鞣质的相关研究，也未见专家学者对其类别进行鉴别分类。提取分离榆树皮中的鞣质并对其进行鉴别分类，探索其可能具有的生理活性，对其生物活性和药理作用进行筛选，将更利于榆树皮鞣质的发展和应用。

2 曼宋酮E和F

曼宋酮类化合物是某些植物为抵抗细菌或真菌感染而自身合成并逐漸积累的一种植保菌素，多具有邻醌结构或为醌类前体，主要从梧桐科植物及榆科植物中提取分离，早在1965年，曼宋酮类化合物就被人们分离得到，并进行了系列研究。随着科技的发展，分离出的天然曼宋酮类化合物种类越来越多，药理作用的研究也越来越深入。

曼宋酮类化合物具有多种生理活性，涉及抗菌、抗微生物、抗氧化、抗肿瘤等多个领域。如曼宋酮类化合物对真菌有抑制作用且MA较其他曼宋酮类化合物而言更强，MC有抗氧化活性，MD对细菌蛋白毒素有抑制作用，MH在H9淋巴细胞中可抑制HIV复制[12]。从榆树根皮中分离得到的曼宋酮类化合物有mansonone E （ME）和mansonone F （MF），试验表明，ME和MF具有良好的抗肿瘤活性，且未来有很大希望会应用于临床治疗[3]。

ME和MF（其结构见图1）目前已成为研究热门的新型抗肿瘤药物。王东等对榆树根皮中分离出的化合物单体进行了体外抗肿瘤试验，发现ME和MF具有很强的细胞毒性和较好的选择性，特别是ME，其作用强于5氟尿嘧啶，并且对4种人类癌细胞（人宫颈癌Hela细胞、人类恶性黑色素瘤A37582细胞、人类乳腺癌MCF7细胞、人类组织细胞的淋巴瘤U937细胞）细胞毒性更强[13]。ME和MF的一些衍生物对人类癌细胞中拓扑异构酶也有较强抑制作用[14-15]。另外有研究表明，MF对19种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有很好的抑制作用，可与万古素相媲美[16]，这一发现有望研制出用MF制成耐药菌抗生素类药物。

图1曼宋酮E和F （mansonone E and F）的结构

鉴于其良好的抗肿瘤作用，ME和MF及其衍生物在抗肿瘤方面的价值越来越受到重视，但曼宋酮类化合物在自然界中含量低，且目前合成工艺或反应条件苛刻、或合成原料价格昂贵、或不利于环境，亟待改进。故寻找大量制备ME和MF的方法，将促进其研究与发展，有利于开发理想的抗肿瘤药物。其次，ME和MF抗菌抗肿瘤活性还不够理想，作用机制和构效关系的研究也不明确，解决这些问题对研制开发抗肿瘤和抗耐药菌新药具有重要意义。寻找或合成ME、MF的衍生物目前也是其研究方向之一，分离提纯榆树皮中ME、MF，用化学或微生物发酵等方法对其结构进行修饰，选择有利用价值的衍生物，探究其生物活性和药理作用，以期发现更适于临床治疗的抗肿瘤药物，让榆树皮通过现代科学技术得到更好的利用和发展。

3 齐墩果酸

榆树皮中含有大量三萜类化合物，包括榆二醇、脱氢榆二醇、榆酮酯、表木杉醇、无羁萜、马里斯酸、齐墩果酸、camaldulenic acid、arjunolic acid等。其中，齐墩果酸（结构见图2）在抗肿瘤方面具有较好的应用潜力，作为抗肿瘤药物已进入二期临床试验阶段。齐墩果酸是一种天然齐墩果烷型五环三萜类化合物，以游离或结合成苷的形式广泛分布于植物中，因其结构复杂，合成困难，所以目前主要从植物中提取。

图2齐墩果酸（Oleanolic Acid）的结构

齐墩果酸具有多种药理作用，如消炎、抑制血小板降集、抗氧化、抗肿瘤、抗高血脂等，近几年研究发现其还有护肝、增强免疫、清除自由基等功能。目前临床上齐墩果酸主要用于治疗黄疸型肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎等，还可用于银屑病、风湿性关节炎、胃痛淋浊的治疗。此外，齐墩果酸还可治疗几种类精神分裂症状，包括阳性症状、感觉运动控制系统的损坏和认知障碍[17]。Mengoni等在2002年研究表明，齐墩果酸对HIV天冬氨酰蛋白酶有直接作用，此后也有人研究齐墩果酸在治疗HIV方面的应用，但研究重心还是在齐墩果酸及其衍生物的抗肿瘤活性上[18]。

齐墩果酸可作用于肿瘤发生的不同阶段，包括抑制肿瘤形成、阻碍肿瘤诱发和诱导肿瘤细胞分化[19]。有研究称，它在HaCaT细胞和外周血单个核细胞的细胞毒素方面的作用微乎其微，但在消灭皮肤黑色素瘤（A375）细胞上的作用却十分明显，究其原因，齐墩果酸能迅速与核DNA作用，如同抗增殖剂，抑制表皮生长因子受体的活动[20]。在针对其抗肿瘤活性的研究中发现，齐墩果酸是一个可作为前体去合成其他药物的先导型化合物，科学家正试图利用此特点开发出更适于临床应用的药物。此外，也有人对齐墩果酸及其衍生物进行结构修饰来提高抗癌活性。

榆树皮中齐墩果酸含量大，且同系物或类似物种类众多，筛选其药理作用和生物活性，或寻找与齐墩果酸协同作用的化学成分，研制出更加高效低毒的抗肿瘤或抗HIV药物，具有广阔前景。另外，尽管齐墩果酸的抗肿瘤能力报道较早，且可作用于肿瘤发生的不同阶段，但其作用机制尚不明确，作用能力的大小和范围也不清楚。因此，探究齐墩果酸对肿瘤的作用机制，对齐墩果酸在抗肿瘤方面的应用也具有重要意义。通过如微生物发酵等技术对榆树皮中的齐墩果酸进行结构修饰，更有机会得到相对于化学合成方法而言结构更多样、功能更多变的修饰物，有助于新药的开发。

4 结语

人类在与癌症的长期斗争中发现了各种抗肿瘤有效药物，并通过对一些天然抗肿瘤成分进行结构修饰等方式得到高效低毒的新物或与其他药物通过协同作用来提高疗效、降低毒性。榆树皮有众多功效，作为中药已有悠久历史，且内含多种抗肿瘤、抗HIV等有效成分，但其研究尚不够深入。提取分离榆树皮中化学成分，筛选其生物活性和药理作用，不仅有利于榆树皮这一古老中药的充分利用，对治疗一些长期危害人类的疾病也极具价值。如将榆树皮中鞣质进行提取分离，研究其药理活性，探究其活性大小及作用范围，对新药开发具有潜在意义。其次，研究榆树皮中ME及MF的构效关系，从而对其结构进行修饰，并寻找能大量生产的方法，以期发展为更适于临床治疗的抗肿瘤药物。再者，深入探寻榆树皮中齐墩果酸对不同阶段肿瘤的作用机制，并通过结构修饰制备前体药物或寻找其类似物，可为榆树皮在抗肿瘤领域的应用提供参考依据。

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