脑心通胶囊治疗短暂性脑缺血发作阿司匹林抵抗108例临床观察

郭 梅

(武汉市武昌医院，湖北 武汉 430071)



脑心通胶囊治疗短暂性脑缺血发作阿司匹林抵抗108例临床观察

郭 梅

(武汉市武昌医院，湖北 武汉 430071)

目的：探讨脑心通胶囊联合阿司匹林(Aspirin，ASP)治疗短暂性脑缺血发作(transient ischemic attacks，TIA)阿司匹林抵抗(Aspirin resistance，AR)的临床疗效。方法：入选TIA患者共420例，男性患者214例，女性患者206例，其中筛选阿司匹林抵抗和阿司匹林半抵抗( Aspirin Semi-resistance，ASR)患者108例，其中AR 24例，ASR 84 例，在口服阿司匹林基础上，联合口服脑心通胶囊，每日3次，每次4粒。检测服药前和服药2周后所有患者的AA及ADP诱导血小板聚集率(platelet aggregation，PAG)。结果：AR组、ASR组及AR+ASR组患者血小板聚集率显著高于阿司匹林敏感(aspirin sensitive，AS)组。108例AR或ASR患者中，52例ASR血小板聚集率达到AS水平(48.15%)，24例血小板聚集率下降≥20%，但未达到AS水平，有效率为70.37%，联合用药前后患者血常规、肝、肾功能无异常。结论：脑心通胶囊在降低阿司匹林抵抗患者的血小板聚集率方面具有一定疗效，值得临床推广应用。

阿司匹林抵抗；TIA；脑心通胶囊；血小板聚集

阿司匹林是脑血管病一、二级预防的基石，其抗血小板聚集作用虽能明显降低高危患者严重脑血管事件的发生率，但常规服用阿司匹林的患者也可发生缺血性脑血管事件，这种现象被称为阿司匹林抵抗。寻找新的抗血小板药物和更加安全的临床治疗方案对脑血管事件的防治工作意义重大，而中成药恰好能够发挥其作用多靶点且药效相对缓和的独特优势。本研究筛选TIA阿司匹林抵抗患者，联合服用脑心通胶囊，观察联合用药前后患者血小板聚集率，探讨脑心通胶囊对AR的临床疗效和作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年3月—2014年9月期间在我院住院治疗的420例TIA患者作为研究对象。入选TIA患者共420例，男性患者214例，女性患者206例，年龄40～90岁，平均年龄(60.0±12.13)岁，筛选AR和ASR患者共108例(25.71%)，其中AR 24例(5.71%)，ASR 84 例(20.0%)。

1.2 纳入与排除标准

入选标准：临床诊断TIA患者，口服阿司匹林100mg/天，>7日。吸烟者取血前戒烟7日以上。入选前检测血常规及肝肾功能。

排除标准：①血液病、出血性疾病或有出血倾向者；②血小板计数>450×109/L或<100×109/L，血红蛋白<90g/L；③近1个月内有外伤史、手术史或使用其他抗血小板药、抗凝药、非甾体抗类药物者；④心源性休克、急性左心力衰竭、急性感染、哮喘、恶性肿瘤、痛风、严重肝肾功能异常者；⑤阿司匹林过敏或有禁忌证者；⑥依从性差，预期不能随访者。

1.3 阿司匹林抵抗诊断标准

①1.0mmol/L花生四烯酸(ADP)诱导的PAG≥70%；②0.5mg/mL花生四烯酸(AA)诱导的PAG≥20%；同时满足①和②者为AR，仅满足其中1项者为ASR；③1.0mmol/L ADP诱导的PAG<70%且0.5mg/mL AA诱导的PAG<20%为AS。

1.4 方法

选择AR及ASR患者，在给予阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产)100mg/天基础上加用脑心通胶囊(陕西步长制药股份有限公司生产)，1次4粒，1日3次。2周后复查APG及血常规、肝、肾功能。

1.5 血小板聚集率检测

使用仪器：美国R540型血小板聚集分析仪；诱导剂：0.5mg/mL AA(美国Chronolog公司)和1.0mmol/L ADP(北京鼎国生物技术有限责任公司)。实验方法：治疗前及疗程结束时分别于清晨空腹状态抽取患者肘前静脉血2.7mL，置于含3.18%枸橼酸钠0.3mL(按 1∶9的比例)抗凝真空管中，3h内采用比浊法分别测定AA及ADP诱导的PAG。

1.6 疗效判定标准

显效：联合用药后PAG达AS标准；有效：联合用药后PAG下降≥20%，但未达AS标准；无效：联合用药后PAG未达上述标准。总有效=显效+有效。

1.7 统计学方法

2 结果

AR组、ASR组和AR+ASR组患者AA及ADP诱导血小板聚集率显著高于AS组，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表1,。 阿司匹林联合脑心通胶囊治疗2周后，108例AR组、ARS组患者中，52例ASR血小板聚集率达到AS水平(48.15%)，24例血小板聚集率下降≥20% ，但未达到 AS水平，有效率为70.37%，32例患者未达到上述标准(29.63%)，见表2。阿司匹林联合脑心通胶囊治疗患者，血常规及肝肾功能治疗前后改变无明显差异且未发生过敏反应。

表1 各组患者血小板聚集率比较 (±s)

注：与AS组比较，*P<0.01。

表2 脑心通胶囊对AR、ASR患者的临床疗效 (n)

3 讨论

阿司匹林抵抗分为2种[1-2]：①临床阿司匹林抵抗换句话说就是在常规阿司匹林抗血小板治疗过程中发生的缺血性卒中或其他血管事件；②生化阿司匹林抵抗是指实验室检查发现阿司匹林不能有效抑制血小板的功能，包括因不能有效抑制COX-1酶活性导致无法有效抑制TXA2合成以及封锁P2Y12受体信号后无法减少ADP介导的血小板聚集。阿司匹林抵抗的机制研究主要包括一些药代动力学和药效因素，如生物利用度降低、遗传多态性、激活备用血小板-激活通路、加速血小板更新与抗血小板抵抗状态相关的因素，从而导致抗血小板药物抑制血小板反应的变异性。准确识别潜在的抵抗机制，尤其是区分抗血小板抵抗是由于抗血小板药物不能有效抑制其靶受体还是血小板活化替代途径的激活非常关键[3]。但值得注意的是，临床治疗失败并不一定表明实验室抗血小板抵抗。因此，上述机制均不能明确解释临床AR现象。因此，探讨AS的治疗对于防治短暂性脑缺血显得尤其重要。

造成AR的因素主要包括患者依从性不佳、有效剂量存在个体差异、药物之间的相互作用、血小板的旁路激活途径、非COX-1介导的TXA2合成、药理遗传学因素。与此相对应的克服AR的策略主要包括患者教育、副作用最小化，通过血小板功能分析反馈及测量阿司匹林代谢情况来指导临床用药，注意避免使用NSAIDs、PPI制剂，增加抗血小板药物剂量、血栓素受体拮抗剂研发、使用药物来抑制血小板聚集的共同通路、研发个体基因多态性抗血小板治疗。值得一提的是，多项研究表明，传统中草药具有整体调节的优点，其能通过多途径、多靶点发挥作用，从而更有效地防治脑血管疾病。Ai-ju Liu等[4-5]Meta分析显示通心络胶囊与含丹参成分的复方制剂是防治AR使用最频繁的中成药，与此同时，丹参、黄芪、水蛭、降香是最常用的单味草药，且中药耐受性良好。

脑心通胶囊除了包含上述最常用的丹参、黄芪、水蛭三味中药外，还含有赤芍、当归、川芎、桃仁、红花、乳香(制)、没药(制)、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龙、全蝎等。郭潇、王风珍等[4-5]曾报道脑心通胶囊用于冠心病患者的AR能降低血小板聚集率。本研究结果显示短暂性脑缺血发作AR、ASR患者联合服用阿司匹林和脑心通胶囊后PAG下降，能显著改善AR。与此同时，其还能抑制血栓形成、抗脂质过氧化、消除氧自由基、降脂、抗凝等，临床上已广泛用于TIA的治疗，协同阿司匹林取得了较好的治疗效果[6]。

4 结语

短暂性脑缺血发作的病因及发病机制非常复杂， 阿司匹林不可能使所有患者免于脑卒中及其他血管事件。AR的存在提醒广大医务工作者在临床用药时需要综合考虑患者的个体差异、用药依从性、耐受性、药理药效学等多方面影响抗血小板药物疗效的因素。脑心通胶囊在降低阿司匹林抵抗患者的血小板聚集率方面具有一定疗效，值得临床推广，但由于本研究入选病例不多，仍需大样本、多中心、完全随机对照试验来进一步证实。未来针对不同患者采取阿司匹林联合中医药防治AR需要更深层次的研究及探索。

[1] TOPÇUOGLU M A,ARSAVA E M,AY H.Antiplatelet resistance in stroke[J].Expert Review of Neurotherapeutics,2011(2):251-263.

[2] 斯晓燕,赵永强.阿司匹林抵抗研究进展[J].中国医学科学院学报,2009,31(5): 644-650.

[3] SMRITI RAICHAND,DAVID MOORE,RICHARD D RILEY,et al.Protocol for a systematic review of the diagnostic and prognostic utility of tests currently available for the detection of aspirin resistance in patients with established cardiovascular or cerebrovascular disease[J].Systematic Reviews,2013(2):16.

[4] WANG J,XIONG X,FENG B.Aspirin Resistance and Promoting Blood Circulation and Removing Blood Stasis: Current Situation and Prospectives[J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine,2014(2):1-11.

[5] 张滕,郭利平.阿司匹林抵抗与中医药治疗研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2013,11(12):1503-1504.

[6] 郭潇,陆艳,王莉.脑心通胶囊对阿司匹林抵抗的影响[J].山东中医杂志,2008,28(1):13-15.

[7] 王风珍.脑心通与阿司匹林联合应用预防阿司匹林抵抗[J].中国实用医刊,2010(1):86-87.

[8] 陆群瑛.脑心通胶囊联合阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作50例[J].浙江中医杂志,2013(6):416.

(责任编辑：尹晨茹)

Application of Naoxintong Capsule for Treatment of 108 Cases of Transient Ischemic Attack with Aspirin Resistance

Guo Mei

(Wuchang Hospital of Wuhan,Wuhan 430071,China)

Objective:To investigate the effect of combined application of Naoxintong capsule and aspirin in the treatment of transient ischemic attack with aspirin resistance.Methods:The lipid metabolism and the level of atherosclerosis and Hcy were compared between the two groups.A total of 420 patients with TIA were selected,including 214 males and 206 remales,in 108 screening patients,including 24 cases with Aspirin resistance and 84 cases with Aspirin Semi-resistance.The aspirin were used in the control group and the Naoxintong capsule was added in the objective group(4 pills per time,three times a day).The level of platelet aggregation were detected before and after 2-week treatment.Results:AR group,ASR group and AR+ASR group had a significantly higher rate of platelet aggregation compared with aspirin sensitive group.Among 108 patients with AR or ASR,52 cases reached the level of AS (48.15%),24 cases reduced ≥20% but still higher than the AS,total effective rate was 70.37%.There were no abnormal findings in routine blood、liverfunction and kidney function.Conclusion:It can get a satisfaction effect for combined application of Naoxintong capsule and aspirin in the treatment of transient ischemic attack with aspirin resistance,worthy of clinical promotion.

Aspirin Resistance;Transient is Chemic Attack;Naoxintong Capsule; Platelet Aggregation

2014-12-22

郭梅(1984-)，女，湖北省武汉市武昌医院主治医师，研究方向为老年病的治疗。

R285.6;R743

A

1673-2197(2015)10-0129-02

10.11954/ytctyy.201510064