阿司匹林联合低分子肝素治疗习惯性流产的效果分析*

彭凤梅 李冬兰 陈惠

习惯性流产属于不孕症中的一种，如孕产妇在妊娠28周前发生胎儿丢失，且次数大于（包含等于）3次以上，称为习惯性流产。习惯性流产可由多种原因引起，包括子宫因素、遗传因素、内分泌异常、感染因素、血栓前状态、免疫紊乱等[1]。习惯性流产是诸多妊娠疾病的共同结局，相关统计显示该病发病率为妊娠总数的1%，习惯性流产不仅会严重影响育龄期女性的正常生育，同时也会给患者及其家庭造成严重的心理创伤。降低习惯性流产发生率、提高妊娠率是临床医师以及患者广泛关注的焦点。阿司匹林与低分子肝素是国内外治疗习惯性流产的常用药物，然而既往报道对这两种药物的联合应用效果报道较少，本文选取了本院诊治的84例习惯性流产患者为研究对象，通过随机分组法将其分为A、B、C三组，分别给予阿司匹林联合低分子肝素、单用阿司匹林、安慰剂治疗，结果发现A组治疗效果最为显著，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 84例患者均于2013年5月-2014年4月来本院就诊，所有患者均为习惯性流产，基础内分泌正常，黄体中期血孕酮含量为10 ng/mL及以上且血清泌乳素正常，且近3个月中均无激素类药物使用。按照随机数字表法分为A组、B组、C组各28例，其中，A组：年龄25~43岁，平均（30.2±4.1）岁，既往流产3~5次，平均（3.4±1.8）次，月经周期26~33 d，平均（28.6±3.4）d；B组：年龄24~45岁，平均（30.5±4.4）岁，既往流产3~6次，平均（3.7±1.5）次；月经周期25~31 d，平均（28.2±3.2）d；C组：年龄22~42岁，平均（30.0±3.8）岁，既往流产4~6次，平均（4.2±1.7）次，月经周期26~32 d，平均（28.8±3.6）d。三组患者年龄、流产次数等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 存在3次以上（包括3次）不明原因习惯性流产（排除生化妊娠），夫妻双方排除核型异常，行超声检查排除女方存在器质性病变；患者年龄范围18~45岁；排除妊娠或孕周小于6周；患者配偶均正常，且患者已在知情同意书上签字确认。

1.3 排除标准 伴有抗磷脂综合征；患者既往存在动脉或者静脉栓塞史；患者存在内分泌异常（甲状腺功能异常或糖尿病等）；有心血管疾病、对治疗所用药物过敏患者；不愿参与本次研究的患者。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法 三组患者均在被确诊为宫内妊娠以后开始进行药物干预治疗，直至出现早产、流产或者至临产。C组患者给予安慰剂口服，1次/d；B组给予100 mg阿司匹林肠溶片口服治疗，1次/d；A组给予100 mg阿司匹林肠溶片口服，低分子肝素（0.3 mL：3075AX-aIU）皮下注射治疗，1次/d。为预防胎儿发生神经管缺陷，三组患者可在妊娠早期口服400 μg叶酸片治疗，1次/d。

1.4.2 标本采集与处理 以碘放射免疫测定法对血浆TXA2/PGI2比值进行检测，以Aloka.SSD680双功型彩色Doppler超声诊断仪、50MFh引导探头对患者子宫动脉血流阻力指数（RI）、子宫内膜厚度等进行测定。

1.5 观察指标 对三组患者的妊娠率、绝对活产率、活产率进行对比观察。观察三组患者的分娩出血量、流产孕周、分娩孕周。记录三组患者死胎、流产、子痫前期、瘀斑发生率、胃肠道反应、血小板减少的发生率。

1.6 统计学处理 采用统计学软件SPSS 17.0分析数据，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者妊娠率、绝对活产率、活产率比较 84例患者中，共有20例活产，占比23.8%。三组妊娠率比较差异无统计学意义（P>0.05）；但三组绝对活产率、活产率比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 三组妊娠率、绝对活产率、活产率比较 例（%）

2.2 三组患者分娩出血量、流产孕周、分娩孕周比较 三组分娩出血量、流产孕周比较差异无计学意义（P>0.05）；三组分娩孕周比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 三组分娩出血量、流产孕周、分娩孕周比较（±s）

表2 三组分娩出血量、流产孕周、分娩孕周比较（±s）

组别 分娩出血量（mL）流产孕周（周）分娩孕周（周）A 组（n=28）350.71±18.23 9.03±2.98 39.50±1.32 B 组（n=28）376.48±23.51 8.74±2.33 37.58±1.63 C 组（n=28）400.64±16.97 9.15±2.86 35.33±3.60

2.3 三组患者死胎、流产、子痫前期、新生儿畸形、胎盘早剥/HELLP、瘀斑、胃肠道反应、血小板减少的发生率比较 三组流产、瘀斑发生率发生率比较差异均具有统计学意义（P<0.05），三组子痫前期、胃肠道反应、血小板减少发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4 三组患者排卵前后相关指标比较 A组患者排卵前1 d TXA2/PGI2、子宫内膜厚度与B、C组比较差异均有统计学意义（P<0.05），排卵后差异仍有统计学意义（P<0.05），A组排卵后10 d TXA2/PGI+显著高于排卵前1 d，子宫内膜厚度显著低于排卵前1 d（P<0.05），而B组与C组排卵后10 d与排卵前1 d各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表3 三组患者死胎、流产、子痫前期、新生儿畸形、胎盘早剥/HELLP、瘀斑、胃肠道反应、血小板减少发生率比较 例（%）

表4 三组患者排卵前后TXA2/PGI2、RI与子宫内膜厚度比较（±s）

表4 三组患者排卵前后TXA2/PGI2、RI与子宫内膜厚度比较（±s）

排卵后10 d组别 排卵前1 d TXA2/PGI2 RI 子宫内膜厚度（cm）TXA2/PGI2 RI 子宫内膜厚度（cm）A 组（n=28）0.61±0.31 0.81±0.06 1.01±0.19 1.28±0.65 0.82±0.08 0.75±0.16 B 组（n=28）1.14±0.35 0.89±0.04 0.89±0.21 0.85±0.32 0.88±0.09 1.01±0.20 C 组（n=28）0.89±0.21 0.85±0.05 0.84±0.17 0.88±0.22 0.85±0.08 1.00±0.31

3 讨论

习惯性流产病因较多，其中免疫因素近年来逐渐受到人们的共同关注，且最重要的发病原因之一即为蜕膜血管栓塞[2-4]。诸多学者认为，流产属于自身免疫排斥的形式之一，正常妊娠时，母体中可形成特异性免疫抑制因子，母体免疫细胞不能识别胚胎或排斥胚胎，体液免疫过程总特异性免疫抗体的不足可导致母体免疫损伤性细胞因子含量升高，排斥反应不断增强下可引发流产[5]。

阿司匹林是习惯性流产常用药物，在习惯性流产治疗过程中应用阿司匹林治疗主要是通过对血小板活性进行抑制，防止微血栓形成，提高局部血流量[6]。阿司匹林为临床中常用药物，其本质为乙酰水杨酸药物，它主要对前列腺素合成过程中合成酶一环氧化酶发挥作用，进而使脂肪酸环氧化酶失活[7]，达到抑制血栓素花生四烯酸以及前列腺素的目的。虽然阿司匹林可以抑制血栓形成，降低流产率，提高活产率，但是由于习惯性流产的致病因素较多，因此单纯应用阿司匹林治疗难以取得理想的治疗效果[8]，这是因为虽然单用阿司匹林可对抗磷脂综合征孕妇血栓形成予以有效阻止，从而降低流产率，提高胎儿成活率，但并不能有效抑制抗磷脂抗体形成，故单用阿司匹林在降低孕妇流产率方面效果并不理想。

低分子肝素钙是由普通肝素进行化学裂解或者酶催化产生，其为葡萄胺聚糖，多数由12~18个糖单位组成，分子量仅为普通肝素的三分之一[9]。低分子肝素具有多种效果，包括抗炎、抗凝、影响滋养细胞发育、抑制补体活性等[10]。在治疗习惯性流产时应用低分子肝素可以对抗磷脂抗体产生抑制，同时对血栓的形成起到阻止效果[11]，提高胚胎循环血流量。动物实验证实[12]，抗磷脂抗体相关流产中补体的激活是关键环节，因此使用抗凝药物可以将补体激活这一过程阻断，降低抗磷脂抗体相关流产的发生风险。对于自身免疫型流产治疗中，低分子肝素的治疗效果明显优于阿司匹林，但在治疗蜕膜血管栓塞相关流产中，低分子肝素钙的应用却有一定的局限性[13]。另外，近年来在诸多产科并发症的治疗中，如羊水过少、胎儿生长受限及重度子痫前期等，低分子肝素均可取得一定疗效，其在妇产科的应用十分普遍。

在这一背景下，笔者尝试将低分子肝素、阿司匹林等用于不明原因习惯性流产的临床治疗中，所有患者通过随机分组法将其分为A、B、C三组，分别给予阿司匹林联合低分子肝素、单用阿司匹林、安慰剂治疗。本文结果显示，A组应用阿司匹林联合低分子肝素治疗后，流产、瘀斑发生率显著低于另外两组（P<0.05），且分娩孕周大于另外两组（P<0.05）。提示了阿司匹林联合低分子肝素治疗不仅可以治疗蜕膜血管栓塞相关流产，同时对自身免疫型流产也起到较好的治疗效果，延长了患者妊娠孕周，提高了胚胎活产率，也在某种程度上表明，阿司匹林联合低分子肝素治疗习惯性流产具有较高的效果[14]。为对各种治疗方法的安全性进行分析，本次研究对两组患者死胎、流产、子痫前期、新生儿畸形、胎盘早剥/HELLP、瘀斑、胃肠道反应、血小板减少等事件的发生率进行统计，结果显示，A组患者流产的发生率显著低于B组与C组，且瘀斑发生率明显低于B组，由此可见，阿司匹林联合低分子肝素可有效降低患者流产发生率与瘀斑发生率，效果十分显著。研究结果同时显示，A组患者排卵前1 d TXA2/PGI2、子宫内膜厚度与B组、C组均有显著差异，排卵后仍有差异，A组排卵后10 d TXA2/PGI2显著高于排卵前1 d，子宫内膜厚度显著低于排卵前1 d（P<0.05），而B组与C组排卵后10 d与排卵前1 d各指标无显著差异（P>0.05），由此可见，A组患者治疗后排卵情况恢复正常。

现阶段国内关于阿司匹林联合低分子肝素治疗习惯性流产的给药剂量、开始时间、持续时间等并未形成统一的规定，笔者经过本次临床实践发现，在确诊妊娠之后起应开始使用这两种药物，而在妊娠12~14周时即应考虑胚胎发育已处于稳定状态，此时可停药。部分研究人员认为阿司匹林联合低分子肝素治疗习惯性流产的用药持续实际为整个妊娠期，直至孕妇终止妊娠之前的24 h方可停药。目前国内关于阿司匹林联合低分子肝素治疗习惯性流产期间，是否能够促使患者并发症减少方面的研究较少，在本次研究中，三组患者的流产、瘀斑发生率比较差异具有统计学意义（P<0.05），三组的子痫前期、胃肠道反应、血小板减少发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。从这一研究结果可以看出，阿司匹林联合低分子肝素不会导致患者血小板减少、胃肠道反应和子痫前期等风险加大。同时，两者联合用药可促使患者流产几率大幅降低，减少瘀斑的发生，说明这两种药物联用效果十分理想。

总而言之，在习惯性流产治疗中，使用阿司匹林联合低分子肝素可以显著改善患者的妊娠结局，同时并未增加致畸性以及患者妊娠期的不良反应[15]。虽然阿司匹林与低分子肝素不容易通过胎盘屏障，从理论角度出发，对胎儿的生长发育并未造成明显不良影响，但是目前在这一领域的研究报道尚未达到统一结果，仍需要大量研究与样本进行进一步分析观察。

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