壳聚糖及其衍生物在医药领域的应用研究进展

王浩

（宁波经贸学校药学部，浙江宁波 315100）

壳聚糖及其衍生物在医药领域的应用研究进展

王浩

（宁波经贸学校药学部，浙江宁波 315100）

壳聚糖是一种用途很广的天然高分子化合物，具有无毒、生物相容性、吸附功能、生物可降解性及多种生物学活性等优异性能，在医药领域具有很高的应用价值。多年来，壳聚糖及其衍生物一直是医药研发领域的热点之一。综述了壳聚糖及其衍生物在医用材料、抗菌材料、抗肿瘤、组织工程等方面的应用研究。随着研究的深入，这一具有独特性能的生物材料将越来越受到人们的重视，被广泛应用于化妆品、食品工业、保健品领域中，将逐渐发展成为有巨大经济效益和社会效益的壳聚糖产业。

壳聚糖；医药；抗菌活性；抗肿瘤

壳聚糖（chitosan）是甲壳素的脱乙酰衍生物，是自然界中仅次于纤维素的天然生物高分子聚合物，其化学名为聚2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖，是一类以基本单元2-氨基-β-D-葡萄糖通过β-1,4糖苷键连接组成的多聚体。它广泛存在于虾、昆虫、蟹等的外表皮及真菌细胞壁中，是天然多糖中唯一带正电荷的碱性多糖。壳聚糖有很好的吸附性、保湿性、成膜性、通透性，并富有良好的生物相容性、可再生性、易化学修饰性等优越的性能，还具有抗癌、降脂、抗血凝、抗酸、抑菌、抗溃疡、增强免疫等生物活性，能够被广泛地应用于生物工程、医药、化学化工、食品等各个领域。

1 壳聚糖及其衍生物在医用材料上的应用

1.1 医用敷料

利用壳聚糖及其衍生物优异的生物降解性、生物相容性及成膜性，可将其制成不同临床目的的医用敷料。在日本，甲壳素、壳聚糖的纤维和海绵作为动物伤口的填充敷料已被兽医广泛应用[1]。

1.2 生物结合材料

用壳聚糖制成的纤维，可用于外科手术的缝合线，可吸收缝合线强度高、容易打结、韧性好，并能促进伤口愈合，是一种很有发展前景的天然可吸收性医用缝合线。据报道，用壳聚糖及其衍生物制备的医用接合材料，可使伤口愈合速度提高75%[2]。

1.3 硬组织修复材料

壳聚糖因其本身具有良好的生物降解性、抗菌性能、生物相容性、可塑性以及可修饰性，可形成多孔结构，适于细胞向内生长和骨传导。夏万尧等[3]自制壳聚糖-明胶多孔复合支架作为软骨组织工程支架材料，实验结果表明，该支架可在具有免疫功能的自体动物内形成结构与正常软骨相似的软骨组织。

1.4 抗凝血材料

相关研究表明，通过对壳聚糖进行分子间作用力（如交联反应、自组装、接枝共聚）、化学改性（如烷基化、醚化、羧基化、硫酸/磺酸化）以及共混等方式，可使壳聚糖及其衍生物具备较强的抗凝血功能。

曹农等[4]对壳聚糖进行改性后，通过抗凝血活性实验发现，不同壳聚糖衍生物的抗凝血活性顺序是：乙基壳聚糖＜羟乙基壳聚糖＜壳聚糖＜羧甲基壳聚糖，羧甲基壳聚糖的抗凝血活性最高。屠美[5]等以壳聚糖、壳聚糖季铵盐为基础，研制出一种物理机械性能较佳的新型复合抗凝血材料—壳聚糖季铵盐-壳聚糖复合膜，在其表面以离子键合法结合肝素，使之具有更好的抗凝血性能。

2 壳聚糖及其衍生物的抗菌活性

2.1 抗菌机理

壳聚糖及其衍生物作为抗菌剂已被很多学者研究，但其抗菌机理到目前为止也并不清楚。研究人员初步推测壳聚糖的抗菌机理有以下几种可能的模型：

1）壳聚糖分子带有正电荷，吸附带有负电荷的细菌，使其相互作用。

2）壳聚糖齐聚物（Mw=8000）吸附细菌后，穿过细胞壁和细胞膜进入细菌细胞内部，与DNA结合干扰了DNA的转录，进而抑制细菌的繁殖。

3）壳聚糖及其衍生物与金属离子螯合，抑制微量元素的摄取以及与细菌生长所必需的营养物质结合[6]。

2.2 壳聚糖衍生物的抗菌活性

已有大量研究证实，壳聚糖及其衍生物对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、放线菌、热带白色念珠菌和枯草杆菌等均具有广谱的抗菌活性。壳聚糖的抑菌活性与相对分子质量和脱乙酰度、溶液pH值、金属离子等多种因素有关。壳聚糖只能溶于pH＜6.5的酸性溶液中，且pH值越低抑菌活性越强，这也使它的使用范围受到一定的限制。因此，近年的研究热点也转向将壳聚糖改性以增加水溶性和抗菌性。

2.2.1 季铵化壳聚糖的抗菌活性

壳聚糖中引入季铵盐基团，能够大大地削弱壳聚糖分子间的氢键，增大壳聚糖衍生物的水溶性。水溶性的质子化壳聚糖可以使细胞膜短暂开放，促进基因的跨膜转运，这使得季铵化壳聚糖可以作为潜在的基因载体。

赵希荣等[7]对合成的系列双取代和单取代壳聚糖季铵盐进行了抗菌试验，结果发现，壳聚糖季铵盐抗菌活性与结构之间有一定的构效关系。朱一凡等[8]采用悬液定量杀菌试验，观察季铵化壳聚糖抗菌活性及探索其应用价值，试验表明，季铵化壳聚糖对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌及大肠杆菌都具有很强的杀菌效果，并具备良好的存储稳定性。

2.2.2 羧烷基化壳聚糖的抗菌活性

壳聚糖通过羧烷基化如羧甲基化，其物理化学性能得到改善，可以有效增强其水溶性。通过对壳聚糖进行改性得到的羧甲基壳聚糖易溶于水，是非常好的抗菌抑菌材料，具有十分广泛的用途，一直备受关注。

Liu等[9]测定了O-羟乙基壳聚糖、壳聚糖、O-羧甲基壳聚糖（O-CMC）和N,O-羧甲基壳聚糖（N, O-CMC）对大肠杆菌的抗菌活性，结果抗菌活性为O-CMC＞O-羟乙基壳聚糖＞壳聚糖＞N,OCMC，O-CMC能抑制RNA的合成，从而导致细菌死亡。李治等[10]以金黄色葡萄球菌为实验菌种，研究了羧甲基化度对O-CMC抗菌性的影响。研究结果表明：O-CMC表现出了一定的抗菌性，其抗菌性随着羧甲基化度的升高呈现出先升后降的规律，在羧甲基化度为0.4处抗菌性最强。同壳聚糖相比，O-CMC在比较宽的羧甲基化度范围内表现出了更强的抗菌性。同时，很多研究[11-12]都表明羧甲基壳聚糖具有比壳聚糖更强的抗菌活性。

2.2.3 其他改性壳聚糖的抗菌活性

许多学者通过各种改性方法，如烷基化和芳化壳聚糖、糖基修饰壳聚糖、壳聚糖/无机盐复合物等，合成壳聚糖衍生物，并深入研究了其抗菌性能。与壳聚糖相比较，很多壳聚糖衍生物表现出了更强的抗菌活性。Rabea等[13]研究表明，疏水取代基N-苄基的存在赋予季铵化衍生物更强的抗菌活性，并且随着烷基链长的延长抗菌活性增加。

3 壳聚糖及其衍生物在抗肿瘤方面的应用

国内外研究表明，对壳聚糖进行表面修饰，比如羧甲基化、乙酰化、酰基化、硫酸化等，可使改性后的壳聚糖的物理、化学性质均得到优化，在抑制肿瘤生长和延长存活期方面起到了积极的作用。

3.1 直接作用于肿瘤细胞

肿瘤细胞表面比正常细胞表面具有更多的负电荷，这样壳聚糖表面的阳离子与肿瘤细胞表面的阴离子就可以结合，从而抑制肿瘤的生长和转移。刘莹等[14]用细胞计数法比较了壳聚糖对人结肠癌LoVo细胞株生长的影响，结果显示壳聚糖对人结肠癌LoVo细胞株生长有抑制作用，表明壳聚糖对肿瘤细胞有直接的抑制作用。

3.2 诱导肿瘤细胞凋亡的作用

很多抗肿瘤药物都是通过诱导细胞凋亡而发挥它的作用的。Hasegawa等[15]通过细胞计数、比色分析研究发现，壳聚糖通过活化caspase-3（caspase-3是细胞凋亡的重要调控因子[16]）诱导膀胱癌细胞凋亡。研究还发现，壳聚糖可诱导与细胞凋亡有着密切关系的多种细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子、白细胞介素1、2、10、干扰素等[17-18]。

3.3 抑制肿瘤血管的形成

肿瘤的发生、发展与肿瘤血管密切相关，壳聚糖能够抑制血管内皮细胞生成，减少肿瘤组织血管生成，封闭血管内皮细胞黏附分子的黏附功能，进而限制肿瘤的生长与转移。史国齐等[19]研究了壳聚糖体外降解的规律以及不同降解时间其产物对血管形成密切相关的内皮细胞增殖的影响，对壳聚糖在组织工程血管化方面的应用具有一定的参考价值。

3.4 调节和增强机体免疫功能

壳聚糖能激活巨噬细胞、T和B细胞、NK细胞、补体系统，进而诱导体内干扰素的产生。壳聚糖能使机体微环境保持弱碱性，以激活人体的免疫细胞，增强机体抗癌效应，故壳聚糖也可以用来作为保健食品来提高人体的机能。Okamoto等[20]报道了甲壳素和低聚壳聚糖能有效地增强巨噬细胞的迁徙活力，有一定的免疫调节作用。

4 壳聚糖及其衍生物在组织工程中的应用研究

组织工程就是把体外培养的细胞吸附到一种与人体生物相容性良好的组织工程材料上进行扩增，然后植入受损部位代替病灶组织。壳聚糖及其衍生物以其特有的性质，在组织工程中得到了广泛的应用。

4.1 壳聚糖及其衍生物在皮肤组织工程中的研究

皮肤组织工程就是制备能够保护创面的细胞外支架材料。壳聚糖具有良好的透气性和弹性，能够防止水分和体液流失，能吸收创面渗出液，防止感染以及促进伤口愈合和抗菌的作用。现国内外已由创伤敷料发展到皮肤组织工程的研究，尤其是人工皮肤方面，而利用患者自身细胞培养的皮肤替代物更有着广阔的发展前景。

青岛大学医学院和中国海洋大学曾合作用胶原蛋白和壳聚糖作为原料，并掺入中药有效成分，制造出了具有良好效果的人工皮肤[21]。Jayasree 等[22]也成功研究了壳聚糖临时人造皮肤，并取得了一定的成果。雷霞等[23]在覆盖SD大鼠金黄色葡萄球菌污染创面实验中发现，复方壳多糖人工皮肤在在抗感染和促进创面愈合上有明显优势。

4.2 壳聚糖及其衍生物在肝脏组织工程中的研究

壳聚糖与其他生物大分子的复合材料因其具有良好的柔韧性和强度，在肝组织工程中具有非常广阔的应用前景。徐光翠等[24]通过给予大鼠壳聚糖后染毒镉，观察壳聚糖对镉致大鼠肝脏损伤的作用并探讨其机制，结果表明壳聚糖对镉致大鼠肝脏损伤有一定的拮抗作用。

4.3 羧甲基壳聚糖在促牙周组织再生中的研究

促进牙周组织再生，重建因疾病丧失的牙周组织功能是牙周病治疗的最终目的，但是单纯的基础治疗不能达到理想目标，而组织工程技术为牙周组织的重建开辟了新的治疗途径。医学上常用壳聚糖衍生物作为牙周组织再生的组织工程支架，并将壳聚糖膜作为牙周引导组织再生膜应用于牙周组织再生术。张毅等[25]用冷冻干燥法制备生物降解性壳聚糖膜，并通过体内外试验相结合的方法研究其生物相容性。结果表明，壳聚糖膜无毒、无溶血、无致敏、具有良好的生物相容性，可以用于牙周干细胞移植的生物支架。

5 展望

除上述应用研究外，壳聚糖能调节脂质代谢、减少血液胆固醇、调理肠胃、抗结核等多种生物活性和优良的抗菌性，可防止痛风、胃溃肠、糖尿病等，可以制作隐形眼镜和接触镜片的清洗液，还可制作人造眼泪和消炎眼药膏，可用于心脏病、治疗脑神经系统、动脉硬化、糖尿病及并发症等。壳聚糖及其衍生物作为一类具有良好生物相容性的生物材料，在医药、化妆品、化工、食品、农业、环保、轻纺等领域中的应用日益广阔，将逐渐发展成为有巨大经济效益和社会效益的壳聚糖产业。

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（责任编辑：朱小惠）

Research progress on the application of chitosan and its derivatives in medicine field

WANG Hao
(Department of Pharmacy,Ningbo Economic and Trade School,Ningbo 31100,China)

Chitosan is a widely used natural polymer and due to its non-toxic,biocompatibility, absorption,biodegradability and other good properties,it has high application value in the medicine field.Chitosan and its derivatives have been one of the hotspots in medicine research field.This paper reviewed the application of chitosan and its derivatives in the medical materials, antibacterial materials,antitumor,tissue engineering,etc.The biological material with unique performance will attract significant attention in the future and it will be widely used in the fields of cosmetics,food industry,health care products.A chitosan industry with great economic and social benefits will be gradually developed.

chitosan;medicine;antibacterial activity;antitumor effect

O636.1

A

1674-2214（2015）01-0058-04

2014-12-08

王浩（1981—），男，浙江兰溪人，硕士，讲师，从事药学专业教学，E-mail∶3815921@qq.com.