瑞舒伐他汀联合氯沙坦钾对长期腹膜透析患者腹膜纤维化和残余肾功能的作用

莫莉　段英杰

[摘要] 目的 探讨3-羟-3-甲戊二酸A还原酶（HMG-CoA还原酶）抑制剂瑞舒伐他汀与血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）氯沙坦钾联合应用在长期腹膜透析患者中的作用。 方法 选择本院72 例新腹膜透析患者，随机分为对照组（24例）、氯沙坦组（24例）、联合用药组（24例）。观察期1年，观察3组患者尿量、内生肌酐清除率、血清钾、血压等变化及腹膜平衡实验（peritonealequilibration tests，PET）。通过酶联免疫法（ELISA）检测PET前过夜腹透液中的纤维连接蛋白（fibronectin，FN）、转化生长因子（transforming growth factor β1，TGF-β1）及患者血清中的C反应蛋白。 结果 3 组患者肾功能及腹膜功能比较，氯沙坦组优于对照组，联合用药组优于氯沙坦组（P<0.05）。 结论 长期腹膜透析患者中3-羟-3-甲戊二酸A还原酶（HMG-CoA还原酶）抑制剂联合肾素血管紧张素系统抑制剂可降低超滤量和残余肾功能下降的速度，改善肾功能，抑制腹膜纤维化的发生和发展，在抗腹膜性硬化和保护腹膜功能上起到了积极的作用。

[关键词] 腹膜透析；血管紧张素受体拮抗剂；3-羟-3-甲戊二酸A还原酶抑制剂；腹膜纤维化

[中图分类号] R692.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）08-0093-03

[Abstract] Objective To investigate the effects of both Rosuvastatin Calcium tablets and Losartan Potassium tablets on peritoneal fibrosis in long-term peritoneal dialysis patients. Methods All 72 continous ambulatory peritoneal dialysis were collected in hospital. They were randomly and equally divided into 3 groups （control group，Losartan group，combined group），each of 24 cases. Their change of urine volume，creatinine clearance rate， 1-hour peritoneal equilibration test（PET） were observed after 1 year. The fibronectin，transforming growth factor β1，C-reactive protein were detected. Results Compared with control group， combined group was significantly higher than Losartan group about all detection results. Conclusion Both Rosuvastatin Calcium tablets and Losartan Potassium tablets are useful for the prevention and treatment of peritoneal fibrosis.

[Key words] Peritoneal dialysis； Angiotensin receptor blocker； HMG-CoA reductase inhibitor； Peritoneal fibrosis

随着透析技术的发展，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）作为终末期肾病（ESRD）主要替代治疗方法之一在临床中已取得较好的疗效。残余肾功能（RRF）对提高终末ESRD患者生活质量及改善预后方面有着重要作用，而腹膜纤维化（peritoneal fibrosis PF）是长期腹膜透析常见的并发症之一，是影响残余肾功能重要因素，最终导致超滤功能丧失[1]。同时也是持续性非卧床腹膜透析（continuouambulatoryperi-toneal dialysis，CAPD）患者退出治疗的主要原因。药物对腹膜纤维化的防治一直是研究的热点。大量文献证实：血管紧张素转换酶抑制剂具有舒张动静脉、降低外周血管阻力、减少醛固酮分泌、减轻水钠潴留、抑制缓激肽降解等作用，可延缓腹膜纤维化的形成。同时近来大量研究发现他汀类药物也有降脂、抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，还能减轻肾脏的纤维化程度。但将两者联合用于防治腹膜纤维化改善PD患者的残余肾功能的研究还很鲜见。大量研究显示腹膜间皮细胞（HPMC）可合成和分泌TGF-β1，而且TGF-β1是腹膜纤维化形成中关键的调控因子[2，3]。纤维连接蛋白（fibronectin，FN）是细胞外基质的重要组成成分，FN的合成增多是细胞外基质生成过多的重要因素。因此对FN及TGF-β1的检测可用来评价患者的腹膜功能。

1 对象与方法

1.1 研究对象

经医院伦理委员会批准并签署知情同意书。选择本院2012 年 6 月～2014年 1月间新进入CAPD并稳定 1 个月后的患者为研究对象。纳入标准：尿量>400 mL/d，4 mL/min≤e-GFR≤10 mL/min，血压≥120/70 mmHg，且3 个月内未服用 ACEI 或ARB类药物。排除标准：疑有或并发肾动脉狭窄；孤立肾；恶性高血压；曾患高血压脑病或发生脑血管事件；1 个月内有严重系统性疾病如肝硬化或恶性肿瘤等；对ARB类药物或他汀类药物有过敏史者。共有72 例患者进入研究，其中男36 例，女 36例，年龄 25～75 岁，平均（50.4±15.1） 岁。随机分为对照组（24例）、氯沙坦组（24例）、联合用药组（24例）。3 组患者的原发病为糖尿病肾病的比例分别为 23%、21%、24%，3 组患者的年龄、性别、糖尿病肾病比例差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

所有患者均行维持性腹膜透析治疗，腹膜透析液（乳酸盐-G4.25%，国药准字H2013387；生产厂家：广州百特医疗用品有限公司），其中对照组为未使用ACEI/ARB及他汀类药物；氯沙坦组：给予氯沙坦钾（缓宁，批准文号：H20080371；产品批号：010081001，生产厂家：江苏扬子江药业）口服每次50 mg，每日两次；联合用药组：在氯沙坦钾治疗（口服每次50 mg，每日两次）基础上，同时给予瑞舒伐他汀（可定，批准文号：国药准字J20090091；产品批号HB242；生产厂家：阿斯利康）20 mg，晚饭后1次口服。治疗1年。

1.3 研究方法

由专业肾内科医师定期回访患者 1年后行下述检测：①3组患者透析前先进行 PET，记录 24 h尿量，评估残余肾功能：以肾小球滤过率计算肌酐清除率的算术平均值（e-GFR）来评估残余肾功能（RRF）。方法为收集 24 h尿量，计算肌酐清除率。肌酐清除率=（尿肌酐浓度/血清肌酐浓度）×24 h尿量/1440 mL。②行PET前晚用1.5%腹膜透液留腹8 h后，酶联免疫法（ELISA）检测腹透液中FN、TGF-β1值。同时空腹抽血化验血清中的C反应蛋白、血清钾及血压变化。

1.4 统计学分析

采用SPSS12.0统计学软件进行数据处理，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

研究观察过程中因死亡、转为血液透析、肾移植或降压药物的改变，退出研究4 例，最终68 例完成此项研究，分为对照组23例、氯沙坦组21例、联合用药组24例。3 组患者比较，氯沙坦组肾功能指标尿量、内生肌酐清除率、血清钾、血压等优于对照组，联合用药组优于氯沙坦组（P<0.05），见表1。其次，反映腹膜超滤功能的PET结果显示：氯沙坦组的腹膜功能优于对照组，联合用药组优于氯沙坦组（P<0.05）。3组患者腹膜透析液中生长因子、FN及血清CRP结果氯沙坦组优于对照组，联合用药组优于氯沙坦组（P<0.05）。

3 讨论

近年来，随着血液净化技术的提高，腹膜透析成为血流动力学不稳定的终末期肾脏病患者的主要替代疗法。残余肾功能与腹透患者的生存率及生存质量密切相关。残余肾功能不仅承担清除体内小分子及中大分子物质的功能，同时还起到调节水电解质酸碱平衡以及部分内分泌功能的作用。有研究显示残余肾功能的存在大大改善了腹透患者生存质量，减少了动脉硬化发生率及心脑血管以外的死亡率。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）作为RAS阻断剂的有效作用，主要是与其血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）的旁分泌有关[4]。一些动物实验结果初步显示成效，在长期的腹膜透析模型中 RAS阻断剂在抗腹膜的增生硬化和保护腹膜功能上起到积极作用。有研究显示[5]：腹膜炎发作时腹透液中的Ang Ⅱ浓度是基础状况下的 30倍，推测增高的AngⅡ来自腹腔内活化的中性粒细胞。同时大量临床实验证实该类药物对终末期肾脏病患者的残余肾功能有保护作用。其主要作用机制是ARB可通过抑制致纤维化细胞因子TGF-1[6]的表达，起到预防腹膜纤维化的发生。本研究结果显示：与对照组比较，氯沙坦组明显减少长期腹膜透析患者腹膜透析液中FN、TGF-β1的表达，证实氯沙坦可以减慢残余肾功能的下降，降低腹膜UF 减少和溶质转运升高的速度，再次证实该类药物对腹膜功能具有一定的保护作用。与对照组比较，氯沙坦组的C反应蛋白水平明显下降，考虑血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）氯沙坦钾可通过改善腹膜微炎状态，从而抑制腹膜炎的发生。

炎症状态是导致腹膜透析患者发生心脑血管意外的另一个主要原因。他汀类药物是目前首选的最基本的调脂药物，然而除此以外，其非调脂作用是目前研究的热点。大量研究显示：他汀类药物还具有以下作用：①减轻心肌初始缺血损伤和再灌注损伤，直接减少心肌损害，促进心肌修复，避免免疫损伤。②可能有降脂抗炎双重作用，能抑制炎性细胞因子。③免疫抑制作用；④预防痴呆；⑤治疗骨质疏松；⑥抑制肾脏细胞的增殖作用。而其对腹膜纤维化的抑制作用及其机制少见报道。有报道[7-9]提示糖尿病患者的炎症信号因子C反应蛋白显著升高，辛伐他汀能通过降低C反应蛋白水平从而改善2型糖尿病患者全身性炎症状态。由此推测，腹膜透析患者腹膜长期处在高糖环境中，与糖尿病患者的微环境类似，故考虑他汀类药物可能抑制腹膜炎、减轻腹膜纤维化的发生。本实验显示与氯沙坦组比较，联合治疗组的FN、TGF-β1的表达显著下降，C反应蛋白的水平明显降低，残余肾功能及腹膜功能得到明显的改善[10，11]。进一步提示，瑞舒伐他汀可通过抑制腹膜纤维化及腹膜炎的发生，从而保护腹膜超滤功能及残余肾功能。同时，与对照组比较，联合治疗组对腹膜保护功能优于氯沙坦组，进一步提示，联合用药可有效预防腹膜纤维化的发生，可进一步提高腹膜透析患者的生存质量。

综上所述，在腹膜透析患者中，给予联合瑞舒伐他汀联合氯沙坦钾治疗更能有效地保护残余肾功能，同时能改善机体微炎症状态，抑制腹膜纤维化，改善腹透患者生存质量。

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（收稿日期：2014-12-25）