肝细胞肝癌自发破裂出血的诊治与研究进展

齐浩龙 钱崇崴 肖玉沙 刘权焰 袁玉峰 刘志苏



·综 述·

肝细胞肝癌自发破裂出血的诊治与研究进展

齐浩龙 钱崇崴 肖玉沙 刘权焰 袁玉峰 刘志苏

全世界的肝癌发生率正日益增高，随之而来的是肝癌自发性破裂时有发生，并且破裂的癌肿会引起致命的腹腔内出血。肝癌破裂最普遍的临床表现就是急腹症。相对于未破裂的肝癌，发生破裂出血的癌肿其直径明显增大，并且肿瘤会明显突出于肝表面。在急性期，迅速止血是首要措施，其次才是针对肝癌的病因治疗。经导管肝动脉栓塞术(TAE)能够有效地达到止血的目的，其成功率在53%～100%；而一期外科切除则只选择性地适用于一部分病人。对于癌症晚期，患有不可切除肝癌并预后较差的病人，保守治疗则是唯一办法。发生肝癌破裂并肝功能较差的进展期肝癌病人往往有更高的死亡率。在肝癌破裂发生的急性期，12%～42%的病人伴有肝衰竭症状。当病人病情稳定后，可以实施包括肝动脉化疗栓塞、肝癌切除术在内的病因治疗。针对肝癌破裂并出血，往往需要两种以上的治疗手段同时进行。TAE后联合选择性肝切除术，被认为是治疗肝癌自发破裂的有效手段。

肝切除术；肝癌；破裂

肝细胞肝癌(原发性肝癌)是世界上发病率最高的癌症之一，每年近70 000人因肝癌死亡，其中50%以上发生在中国[1]。肝癌自发性破裂出血为肝癌最为严重的并发症，在中国的肝细胞肝癌病人中其发生率为12%～14%[2]。虽然肝癌自发性破裂时有发生，而破裂伴随腹腔内大量出血则严重威胁病人生命[3]。目前针对肝细胞肝癌的分级、分期方法主要有TNM分期和BCLC分期，但二者均没有将肝癌破裂出血纳入其中[4]。为加强对肝癌自发性破裂出血的重视，日本肝癌研究小组(LCSGJ)以TNM分级为基础建立了日本国内的《原发性肝癌临床病理研究的基本规范》(General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer)，他们认为，尽管有时破裂的癌肿体积很小，并且单发，不伴有血管或胆管侵犯，但考虑到破裂出血可能带来的不良后果，他们将肝癌破裂出血列为T4，为进展期肝癌恶性程度最高的一类[5]。

虽然针对肝癌自发破裂的治疗手段多样，包括急诊肝切除、肝动脉栓塞、肝癌射频消融术等，但肝癌破裂的预后依旧不佳，破裂后造成的死亡率依然维持在较高水平[3,6]。本文旨在总结肝癌自发性破裂目前的研究进展。

一、发病率

不同地区病人的肝癌破裂发生率并不相同。总体而言，肝癌破裂出血的发生率在肝癌病人中不超过26%[7]。在西方国家，尽管肝癌的发病率正逐年递增，但肝癌破裂的发生率相对来讲比较少见，其发生率小于3%[8]。然而，在亚洲，其发生率较高，依照国家和地区不同，维持在2.3%～26%，并且每年有近10%的肝癌病人会死于癌肿破裂[9]。但近年来，由于肝细胞肝癌的早诊断早治疗，肝癌破裂的发病率呈下降态势[10]。

二、发病机制及特点

到目前为止，肝细胞肝癌自发性破裂出血的机制还未被完全阐明。Aoki等[9]对比了发生破裂和未发生破裂的肝癌，认为下列因素是诱发肝癌自发性破裂出血的独立危险因素：肿瘤最大直径大于5 cm[OR≥16.34(>5 cm比≤2 cm)；OR：4.66(2～5 cm比≤2 cm)；OR：3.50(>5 cm比2～5 cm)]，Child-Pugh分级(OR：2.57)，plasma des-γ-carboxyprothrombin value(OR：1.66)，血小板计数(OR：0.71)，年龄[OR：0.71(≥60岁比<60岁)]；肝癌分型[OR：1.42(巨块型与结节型比较)]。

一些学者认为，肿瘤供养血管断裂，并外力引起的肿瘤表面包膜牵拉是引起肝癌破裂出血的重要原因[8-14]。由于肿瘤的不断侵袭，肝内部分血管分支会发生持续或突然的闭塞，这会引起瘤内压力相应增大，而肿瘤的快速生长进而发生瘤内坏死便与此相关。这一系列反应反过来会引起肝内肿瘤供养静脉淤血闭塞，凝血功能障碍，随之而来会引起弹力素和Ⅳ型胶原分解，血管管壁变薄变脆。这些因素最终会导致肝癌破裂并出血。

相继有数篇文献报道，相比未发生破裂的肝癌，发生自发性破裂肝癌的癌肿体积明显偏大[8-14]。当肿块突出了肝脏表面，其发生破裂的风险显著高于被正常肝组织包裹的肿块。肿瘤的位置也可能会成为引起破裂出血的因素。相对于肝右叶，位于肝左叶的肝癌肿块更倾向于破裂，这很可能是因为，肝左叶比右叶拥有更小的解剖跨度，并且，肝左叶的肿块更容易突出于肝脏表面[8,11-12]。同时，位于肝脏表浅位置的肿块在外力或正常呼吸运动下，发生表面撕裂，进而引起出血，是导致肿块最终破裂的一个重要因素，这种情况多见于肝右叶[13-14]。少量病例可能是由于医源性因素引起肝癌自发性破裂出血。Bruls等[15]、贾中芝等[16]人陆续报道了多例肝动脉化疗栓塞(TACE)术后肝癌自发性破裂，认为肝癌坏死破裂是TACE术后一个很重要的并发症。Rombolà等[17]报道了1例正在服用索拉菲尼引起的肝癌破裂。索拉菲尼是一种多靶点的血管表面生长因子受体通路阻断剂，Rombolà等[17]认为尽管目前仍不知道索拉菲尼引起肝癌破裂出血的具体原因，但由于其被大量应用于进展期肝细胞肝癌，很可能会在易感人群中增加肝癌破裂出血的风险。

三、临床表现

肝癌破裂最常见的临床表现是急性腹痛(66%～100%)，其次会有33%～90%的病人发生休克[2]。近几年来，由于医学影像学的发展，尤其是医学超声、CT技术的不断发展，使得肝癌破裂的临床诊断率大幅提高[18]。目前，大约75%的肝癌破裂病例可通过CT或超声明确诊断，但是，仍有一些病例首先由急诊剖腹探查确诊，术前的腹腔穿刺术也是一种可靠的确诊手段，有利于病人病情的评估[18]。

CT作为一种有效的诊断方法，可以确定肝癌肿块的数量、大小、位置，可以确定是否存在持续性的出血，并连续追踪血肿的密度。腹腔积血和周围血肿在CT平扫中的表现很明显，而且高衰减区的血肿通常离出血点较近，低衰减区的血肿通常远离出血点[19]。肿瘤大小和向肝外突出的程度通常与最终的破裂相关。平扫中，与肝癌破裂相关的首要表现是，肿瘤突出肝脏表面，并且肿瘤表面不连续性[20]。在13.2%～35.7%的肝癌破裂出血病人中，通过肝脏血管造影可看到明显的肝内溢出物。活动性的出血很容易在CT上与凝血块相鉴别，因为，血管内血液的CT衰减值明显高于凝血块[20]。

四、治疗

肝癌破裂出血的治疗因时因地而异。严重的破裂导致血红蛋白大幅下降，此时需要大量输血[2,18]。在肝癌破裂出血的治疗过程中，止血是第一要务，其次是肝癌的根治。由于多数肝癌破裂的病人发病前凝血功能及肝功能已遭破坏，谨慎地评估肝功能、凝血功能、肿块大小及位置是非常紧迫的。当决定实施保守治疗的方案时，血流动力学稳定的病人需系统地评估肿瘤侵犯程度及残存的肝功能保有程度[1-3]。

(一)经导管肝动脉栓塞术(TAE)

1．急性期(不稳定期) 自从1980年TAE首次被用于肝癌的治疗，已有多项临床试验证实了它的有效性，并且目前已被广泛应用于临床。当确诊肝癌破裂出血后，急诊TAE可迅速应用于血流动力学不稳定的病人，以达到快速止血的目的[21]。①由于多数肝癌破裂的病人病情不稳定，而且肝血管造影是在局麻下经股动脉插管进行的，因此镇静剂应禁用。经股静脉插管，尽可能到达肝内供养肿瘤的分支血管，这种超选择性的血管栓塞术可以最大可能地降低肝脏衰竭坏死的概率。当肿瘤血管被栓塞物充盈，肿瘤形态从影像上消失后，操作即可停止[22]。②多种材料可以用于栓塞，包括医用可吸收明胶海绵、医用不锈钢线圈、酒精海绵。不锈钢线圈和聚乙烯可以实现肿瘤血管的永久性栓塞，而明胶海绵只能达到暂时性的栓塞。医用碘油一般配合明胶海绵共同使用，但在注射时需要缓慢间断操作，因为碘油会短暂地悬浮在血液中[23]。③TAE止血的成功率在53%～100%，但是TAE术后复发出血及肝衰竭时有发生，因此TAE术后院内死亡率可达55%[24]。当病人伴有门静脉癌栓、高血肌酐水平、急性呼吸困难、神经系统症状和高胆红素水平时，死亡率通常较高[25-27]。④门静脉癌栓在进展期肝癌病人中时有发生。关于门静脉癌栓及肝功能不全是否会影响肝癌破裂出血病人TAE术后生存率，目前仍存争议[23-26]。通常，TAE禁止实施于门静脉癌栓引起完全梗阻的病人，由于发生肝梗死风险较高，但超选择性的TAE可能会阻止肝大面积梗死的发生，当伴有门静脉癌栓的病人形成了足够的侧支循环，并且肝功能尚可，TAE仍不失为一种安全的治疗手段[26]。⑤TAE术后最常见的并发症是栓塞后综合征，发生率为26%～85%，主要临床表现有发热、腹痛、呕吐以及肝酶升高，这些症状通常会在1～2周内缓解，然而，当病人伴有严重的肝功能不全时，TAE可能会导致肝衰竭[24-25]。

2．稳定期 在稳定期，TACE可以用于治疗不可切除的肝细胞肝癌[25-26]。TACE通常以碘油作为载体将化疗药物运送至肿瘤部位。

(二)外科手段：肝切除术

1．急性期(不稳定期) 急诊(一期)肝切除术。肝切除术是肝癌破裂出血的最佳治疗手段之一，但是对于血流动力学不稳定或是严重肝硬化的病人，可能由于技术原因无法实施[21,26]。实行Pringle肝门阻断法可以有效地降低手术过程中的出血，并且，相比单一进行Pringle肝门阻断法，在间断实行Pringle肝门阻断法的基础上，增加适度的肝动脉持续阻断，这种方法可以更加有效地减少术中出血[28-29]。当病人肝功能较差时，失血通常会伴发凝血障碍，因此，急诊肝切除术的院内死亡率为16.5%～100%[18]。近几年，腹腔镜技术开始应用于肝癌的治疗，包括肝癌破裂出血[30-31]。腹腔镜肝切除术是一种微创的治疗手段，但是在大出血的状态下很难实施，不过，对于血流动力学稳定，并且肝功能良好的病人(Child-Pugh A或B级)，一期腔镜下肝癌切除可作为备选方案[32]。

2．稳定期 当肝癌破裂出血稳定后，可以详细地评估病人的肝功能储备及肿瘤分期。TAE术后行选择性地肝切除被认为是一种有效的应对肝癌破裂出血的方法[21-22]。手术切除可以明显提高病人出血后的生存时间，因此，只要病人术前肝功能可以耐受手术、肿瘤可以根治切除，手术切除应是治疗肝细胞肝癌破裂出血第一选择。即使病人不能耐受手术，TACE止血成功后，如肿瘤能根治性切除，二期手术切除应是常规选择[24]。

(三)肝癌射频消融术(RFA)

RFA是一种微创的治疗手段，可以经皮、腔镜下或在剖腹术中进行。作为姑息性的治疗手段，RFA适用于一般情况较差或肝功能失常的病人[33]。然而，由于破裂的肿瘤突出于肝表面，经皮行RFA会很困难。只有少量的文献报道了RFA治疗肝癌破裂出血的病例[34]。Manikam等[33]报道了2例通过经皮RFA成功实现止血的病例。RFA作为常规止血手段的有效性还需要进一步研究。

(四)保守治疗

保守治疗包括常规的补液、止血药物的应用、对于病情的密切关注等，通常适用于虽有出血，但病人或其家属拒绝有创治疗，血流动力学稳定的病人。然而，保守治疗通常用于癌症晚期濒临死亡的病人，因此预后通常不佳[26]。

(五)其他方法

除了上述治疗手段之外，一些新近研发出的新化疗药物陆续开始用于肝癌自发性破裂出血的治疗，并且相继有成功的案例报道，值得我们持续关注[35-36]。

五、生存分析。

(一)短期生存分析

肝癌破裂出血存在很高的院内死亡率，大约为25%～100%。在急性期，约12%～42%的病人会发生肝衰竭[37]。在一项包含835例肝癌破裂出血病人、15项研究的系统评价中，接受保守治疗、急诊肝切除、TAE治疗方案的病人，其30 d内的死亡率分别是71%、50%、48%[38]。

多种因素与短期死亡率相关，包括病人存在肝硬化、肝性脑病、高Child-Pugh评分、高胆红素水平、高转氨酶水平、高碱性磷酸酶水平、延长的凝血酶原时间、低白蛋白水平(全部与肝功能减退相关)、高甲胎蛋白水平、肿瘤坏死出血的严重程度(休克和血红蛋白水平)、高血肌酐水平、较高的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发生频率、较差的神经系统水平、伴有门静脉癌栓、较大的最大肿瘤直径以及失败的TAE[4,8,10,24,26,28,35-39]。

(二)远期生存分析

患有肝癌破裂出血的病人远期生存率比未破裂病人差。Aoki等[9]分析了日本1 160例肝癌破裂的病人，报道1年、3年、5年的生存率分别为41.4%、21.1%和13.3%。采用急诊肝切除术治疗的肝癌破裂出血病人，其术后1年、3年、5年的总体生存率分别为76.0%、48.6%和33.9%。而择期肝切除术治疗肝癌破裂出血的病人1年、3年和5年生存率分别为90.0%、67.5%和67.5%[37]。因此，同一期急诊肝切除相比，择期行肝切除术的病人术后院内死亡率明显降低。

Battula等[28]的报道表明，多发肿瘤和肿瘤直径偏大(平均11.3 cm)是导致病人较差预后的影响因素。Kirikoshi等[10]主持的多变量分析结果表明，肿瘤直径是唯一可以影响成功实施了TAE的病人的远期生存的影响因素。

通过比较肝癌破裂出血和未破裂出血治疗后的效果，我们可以发现，患有肝癌破裂出血的病人预后比未破裂出血的病人要差，其生存时间和无病生存率明显下降，因此可以认为，肝癌破裂出血是影响肝癌病人预后的重要因素[36,39]。然而，肝癌破裂出血并非是肝癌复发的原因。日本学者的研究中[37]，10例肝癌破裂出血病人仅2例发生了腹腔内转移。

由此可见，与病人破裂后生存密切相关的影响因素很多，具体机制不清，仍需进一步研究，但针对这些不利因素积极预防、积极回避，可以有效地改善病人的预后。

综上所述，肝癌破裂出血是一种高发病率，威胁病人生命的急腹症。治疗需分两步进行，一期治疗需要达到止血和稳定心肺功能的目的，临床过程中需要注意评估病人的肝功能水平，关注病人血流动力学是否稳定，采用积极手段进行止血，对于血流动力学稳定的病人，若条件允许，可以进行TAE、急诊肝切除等积极的治疗。稳定期应考虑肝癌的对症治疗，包括TACE和肝切除术、RFA、经皮无水乙醇注射(PEI)等。由于肝癌破裂出血的预后较差，是影响肝癌病人的生存时间或生存率的重要因素，因此，应加强针对肝癌自发性破裂出血的相关危险因素的预防，包括定期复查肝功能、肝脏超声，检测肿瘤的发生发展，积极避免可能诱发肿瘤破裂的因素，包括突然的腹内压升高、外力的直接作用，同时一旦发病应尽快治疗。到目前为止，还没有关于最佳止血手段的前瞻性的、设计良好的随机对照试验，大多数数据均来源于队列研究。

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Diagnosis and treatment for spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma

QiHaolong,QianChongwai,XiaoYusha,LiuQuanyan,YuanYufeng,LiuZhisu.

DepartmentofHepatobiliary&PancreaticSurgery,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430071,China

LiuQuanyan,Email:qihaolong@whu.edu.cn

The incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) is rising worldwide. Spontaneous rupture of HCC occasionally occurs,and ruptured HCC with intraperitoneal hemorrhage is potentially life threatening. The most common symptom of ruptured HCC is acute abdominal pain. The tumor size in ruptured HCC is significantly greater than that in non-ruptured HCC,and HCC protrudes beyond the original liver margin. In the acute phase,hemostasis is the primary concern and tumor treatment is secondary. Transcatheter arterial embolization (TAE) can effectively induce hemostasis. The hemostatic success rate of TAE ranges 53% 100%. A one-stage surgical operation is a treatment modality for selected patients. Conservative treatment is usually given to patients in a moribund state with inoperable tumors and thus has poor outcomes. Patients with severe ruptures of advanced HCC and poor liver function have high mortality rate. Liver failure occurs in 12% 42% of patients during the acute phase. In the stable phase,tumor treatment,such as transarterial chemoembolization or hepatic resection should be concerned. The combination of acute hemorrhage and cancer in patients with ruptured HCC requires a two-step therapeutic approach. TAE followed by elective hepatectomy is considered an effective strategy for patients with ruptured HCC.

Hepatectomy; Hepatocellular carcinoma; Rupture

430071 武汉，武汉大学中南医院肝胆胰腺一科,

刘权焰，Email: qihaolong@whu.edu.cn

R657.3+2

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.03.020

2015-04-13)