早期针刺夹脊穴治疗脑卒中后痉挛的机制探讨

早期针刺夹脊穴治疗脑卒中后痉挛的机制探讨

王雪飞，赵因，王麟鹏*

(首都医科大学附属北京中医医院针灸中心，北京 10000)

摘要：痉挛是脑卒中常见并发症，早期针刺夹脊穴治疗脑卒中后痉挛疗效显著，但其机制尚不明确。通过从兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸平衡、γ-氨基丁酸受体环境、神经肽P物质以及离子通道失衡等角度探讨脑卒中后痉挛的发病机制,探寻针刺抗痉挛的可能靶点和作用途径，为脑卒中后痉挛的针刺机制研究提供理论依据，也为临床更好地确定卒中后痉挛针刺介入的时机提供科学依据。

关键词：针刺；夹脊穴；脑卒中；痉挛；机制

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.04.034

中图分类号：R246.1文献标志码： A

文章编号：1003-5699(2015)04-0421-04

基金项目:北京市科技计划研发攻关项目(D09050703550902);首都医科大学基础-临床合作基金(12JL75项目代码：1000172466)。

作者简介:王雪飞(1980-)，主治医师，主要从事针灸研究。

收稿日期:(责任编辑:赵玉芝2014-09-18)

*通信作者:王麟鹏，电话-13911406703，电子信箱-wlp5558@sina.com

Investigate mechanism of early acupuncture treatment by Jiaji appoint for post-stroke spasm

WANG Xuefei, ZHAO Yin, WANG Linpeng*

(Acupuncture Center,Beijing Hospital of TCM Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100010,China)

Abstract:Spasm is common complications of stroke,early acupuncture treatment for post-stroke spasm by Jiaji appoint show significant effect,but the mechanism is not clear.The possible anti-spasm targets and pathway of acupuncture treatment of post-stroke spasticity can be explored through the balance between inhibition amino acid and excitatory amino,the environment of γ- aminobutyric acid receptor,and ion channel imbalance.For provide a theoretical basis for acupuncture research of post-stroke spasm.Also for better identify spasm after stroke by acupuncture treating provide a scientific basis for the timing of the clinical intervention.

Keywords:acupuncture; point,Jiaji appoint; stroke; spasm; mechanism

痉挛是脑卒中常见并发症，发病率约为38%[1],在我国，约有80%的脑卒中患者存在不同程度的肌张力增高[2]，肢体痉挛是妨碍脑卒中后患者肢体运动功能恢复的主要因素，严重影响日常生活能力[3]。对脑卒中后1年的患者进行调查发现，伴随痉挛的脑卒中患者直接医疗费用比不伴随痉挛者高出4倍[4]。治疗肢体肌张力增高或痉挛状态是临床医师所面临的一个棘手问题，深入研究脑卒中后痉挛的发生机制，寻找有效的抗痉挛疗法，有助于患者恢复肢体运动功能，提高日常生活自理能力，改善脑卒中患者的生活质量。

1脑卒中后痉挛发病机制的研究现状

肌张力通过脊髓反射活动来维持，是由脊髓α运动神经元和γ运动神经元共同作用的结果，脑卒中后中枢性运动抑制系统失调，造成γ运动神经元占优势，使中枢性运动抑制系统作用减弱，导致低级中枢的原始功能释放，运动环路的兴奋性增强，使患侧肢体肌张力增高，呈痉挛状态。可见，脑卒中后肢体痉挛主要是脊髓运动神经元兴奋性增加，特别是α和γ环路兴奋性增强而引起的[5]。

1.1兴奋性、抑制性氨基酸失衡引起脑卒中痉挛的神经递质主要有抑制性递质：γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)和兴奋性递质:谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)。研究发现[6]，在兴奋性氨基酸和其受体发生了紊乱的情况下，肢体容易出现痉挛的症状，Glu至少可以兴奋N-甲-D-天冬氨酸(NMDA)等5种受体，但这些受体被激活之后，大量的运动神经元就会迅速产生持久的兴奋效应，使肢体进入痉挛状态。

抑制性递质相对/绝对缺乏或兴奋性递质相对/绝对增加可引起和加重痉挛状态[7]。岳增辉等[6]研究发现，针刺可降低脑脊液中Glu，同时升高GABA，从而降低Glu/GABA的比值，可能通过神经—体液途径调整脑内代谢状态，使兴奋性氨基酸的含量下降，抑制性氨基酸水平升高，异常兴奋的传导得以抑制，从而缓解肢体痉挛。针刺阳陵泉抗痉挛可能是通过激发GABA分泌起作用[8]。电针阳陵泉可以改善脑卒中后由于缺血、缺氧所导致的GABA受体功能受损，增加GABAB受体的表达，提高GABAB受体兴奋后在突触前、突触后的抑制作用，减少兴奋性神经递质的释放，从而达到缓解脑卒中后肢体痉挛的目的[9]。围绕痉挛发病机制中脑和脊髓Glu和GABA等氨基酸类神经递质的含量对运动神经元兴奋性的影响开展研究有助于进一步揭示针灸抗痉挛的作用机制。

1.2γ-氨基丁酸及其受体环境GABA广泛存在于脑和脊髓等神经组织中。通过受体与其激活剂特异性结合，可抑制γ运动神经元活性，调控脊髓运动神经元兴奋性，缓解肌痉挛[10]。研究提示，GABA受体环境失调参与了脑卒中后痉挛的发病[11]，调节GABA受体环境，对于维持正常的肌张力，防止脑卒中后痉挛的发生具有重要意义。

Trak1(trafficking protein,kinesin binding 1)是GABAA受体的调节蛋白，通过促进GABAA受体向细胞表面转运，调节GABAA受体内环境平衡，缓解痉挛[12]。对hyrt基因突变所致痉挛小鼠的研究中发现，Trak1缺失是GABAA受体稳态破坏的决定因素,Trak1可能促进GABAA受体向细胞表面转运。探讨Trak1在痉挛发生中的作用以及对GABA受体的调节规律，可能从受体转运的角度揭示痉挛发病中GABA受体的变化机制，从而发现针灸抗痉挛的可能作用环节。

1.3神经肽P物质神经肽P物质是感觉神经初级传入C类纤维末梢释放的神经递质，主要有两方面的作用：一是它参与痛觉的调控和传递，并且对肌肉紧张度的调控也发挥着重要的作用；二则它可以直接兴奋运动神经元及感觉神经元。内源性阿片样物质(opiate-like substances,OLS)在痉挛发病机制中也发挥了重要作用。强啡肽通过调节脊髓运动神经元的兴奋性调节肌痉挛，高频电刺激能促进脊髓强啡肽释放，抑制脊髓运动神经元的兴奋性，起到缓解肌肉痉挛的作用。向大鼠脊髓蛛网膜下腔注射大剂量强啡肽可使肌张力降低[13]。研究还发现，由阿片μ受体(μopioid receptor,MOR)介导的内源性阿片样物质具有直接调节GABA能神经元的作用[14-15]。形态学观察证实，强啡肽、β-内啡肽等阿片样物质与GABA能神经元形成密切接触[16]。提示OLS的终末可能通过与MOR结合，调节GABA能神经元的活动，达到缓解肌肉痉挛的作用。早期针刺夹脊穴可通过增加脊髓内啡肽和强啡肽的分泌水平[6]而调节GABA受体环境[17],达到抗痉挛的作用。

1.4离子通道失衡研究表明[18]，GABA受体与其激动剂结合，可以激活G蛋白，降低突触前膜钙离子的通透性，产生突触前抑制或通过激活钾离子通道，进而产生慢抑制性突触后抑制及突触电位,从而缓解痉挛。各种离子在神经元细胞膜内外侧的不对称分布是神经元兴奋性产生的基础。在缺血期间，离子在胞内外的分布特性被破坏，在缺血复灌期间，再灌注加剧了这些离子分布的不平衡并引起了不可逆的神经元改变，导致神经元死亡[19]。痉挛的发生与脊髓反射的过度兴奋和突触抑制的降低有关[20]，而突触后兴奋依赖于细胞内氯离子的浓度[21]。有效的氯离子外排机制是GABAA受体介导抑制性突触传递的前提，神经元[Cl-]i较高时，导致细胞膜去极化，GABA可发挥兴奋性作用；[Cl-]i降至某种程度时，细胞膜发生超极化，细胞膜电位远离动作电位，GABA则主要发挥抑制性神经递质作用[22]。GABAAR在新生大鼠的海马锥体神经元介导的是去极化电位，但随着发育进行，GABA的平衡电位不断减小呈负向移动，提示细胞内的Cl-是伴随发育过程在不断下降。当神经元受到损伤时，原本存在于发育早期神经元内的某些特点，即GABAA和甘氨酸受体介导的兴奋性功能又得以重现。可见，氯离子是抑制性神经递质GABA发挥抑制作用的离子基础。研究显示[23]，K+通道功能紊乱也可引起肌张力升高，在生理条件下，脑组织的组织间液K+浓度很低，在低氧、缺血等条件下，部分胞外的K+可以通过Na+/K+ATP的活动将K+转入胞内，导致痉挛病情进展。因此，K+-Cl-通道失衡造成的兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸的异常变化是导致卒中后痉挛发生的重要机制。

阳离子-氯离子协同转运蛋白(cation chloride cotransporters,CCCs)的功能涉及细胞内外离子环境、神经元以及神经网络的兴奋性的调控，还与多种中枢神经系统疾病关系密切。CCCs对控制神经元细胞内外的Cl-环境发挥关键作用。神经系统中，K+-Cl-协同转运体2型(K-Cl cotransporters 2,KCC2)和Na+-K+-2Cl-协同转运体1型(Na-K-2Cl cotransporters 1,NKCC1)对[Cl-]i平衡的调控最为重要。KCC2是钾浓度梯度驱动的Cl-外向共转运体,NKCC1是钠、钾浓度梯度共同驱动的Cl-内向共转运体[24]。KCC2和NKCCI的表达随发育的变化与GABA对神经元的作用转变是一致的。在发育早期，KCC2表达较少，NKCC1表达相对较多，造成神经元胞内高Cl-，Cl-的平衡电位高于细胞膜的静息电位,GABA和甘氨酸作用于GABAA和甘氨酸受体后Cl-通道开放，Cl-外流，导致神经元细胞膜的去极化；随发育的进行，KCC2表达不断增加，NKCC1表达不断降低，细胞内的Cl-浓度也不断下降，当Cl-的平衡电位低于细胞膜的静息电位时，GABAA和甘氨酸受体通道开放后，Cl-内流，导致细胞膜的超极化。这样，NKCC1和KCC2在发育过程中表达量的改变导致了神经元对GABA和甘氨酸的反应由兴奋转向抑制。所以，在成年中枢神经系统，GABA和甘氨酸发挥的是抑制性神经递质的作用。KCC2基因敲除的大鼠，其脑内GABA的抑制作用也因Cl-外排作用的下降而下降[25]。病理状态下(如中风)，KCC2下调，NKCC1上调，Cl-在体内的平衡遭到破坏，原本存在于发育早期神经元内的某些特点，即GABAA和甘氨酸受体介导的兴奋性功能又得以重现，导致脊髓网络的兴奋性增强[26]，表现为神经元的过度兴奋，肌肉痉挛发生[27]。

2针刺夹脊穴治疗脑卒中后痉挛的时机选择

现代康复医学认为，卒中后治疗不当或者对痉挛局部穴位刺激太过可能加重偏瘫肢体痉挛，导致异常的痉挛模式，影响偏瘫的恢复[28]。针刺夹脊穴则避开了争论的焦点。我中心对卒中后痉挛的治疗积累了丰富的临床经验，结合针灸名家金针王乐亭提出的“治瘫十一法”和“中风十三治”的选穴经验，筛选出“夹脊穴”治疗卒中后痉挛疗效显著。夹脊穴区分布有督脉之别与足太阳膀胱经，可以通调督脉和足太阳膀胱经之气，贯通十四经脉，汇通阴阳经气血，发挥针刺对机体的良性、双向性和整体性的调节作用，达到“阴平阳秘”的状态。前期通过117例脑卒中患者RCT临床研究发现，早期针刺夹脊穴可以有效预防和减轻卒中后痉挛状态的发生，明显优于浅刺对照组[29]。同时通过构建卒中后痉挛大鼠模型[30]，通过神经功能评价、行为学和肌电图检测，发现动物在模型制作10 d后仍有运动功能的损害和肌张力的升高。说明大鼠造模后肢体肌张力的变化过程与人类十分类似，也存在着卒中之后由脊髓休克的软瘫到张力恢复、神经元兴奋性亢进、进而出现肌张力增高的特征性变化。在未发生痉挛的软瘫期进行早期康复干预可以降低脑卒中患者的致残率，防止并发症发生，提高其生活质量。

3讨论

目前早期针刺介入预防卒中后痉挛的文献报道甚少，传统针刺疗法多在痉挛发生后对痉挛进行干预，疗效不令人满意。针对这种现状，我们利用“逆针灸”概念，结合针灸名家金针王乐亭先生经验，选取夹脊穴治疗脑卒中后痉挛，对卒中后痉挛的针刺治疗时机选择在未发生痉挛的软瘫期进行干预，在临床上取得了显著的疗效。在将来的研究中，可以进一步从兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸平衡、γ-氨基丁酸受体环境以及离子通道失衡等角度探寻针刺抗痉挛的可能靶点和作用途径，为脑卒中后痉挛的针刺机制研究提供实验依据，也为临床更好地确定卒中后痉挛针刺介入的时机提供科学依据。

参考文献：

[1]WATKINS C L,LEATHLEY M J,GREGSON J M,et al.Prevalence of spasticity post stroke[J].Clinical Rehabilitation,2002,16(5):515-522.

[2]刘铭,王海萍,余曙光.针灸治疗中风后偏瘫痉挛状态的研究进展[J].针灸临床杂志,2005,21(7):54-55.

[3]MARRA G A.D'Aleo G,Di Bella P,bramanti P.Intrathecal baclofen therapy in patients with severe spasticity[J].Acta Neurochir Suppl,2007,97(1):173-180.

[4]V BALAKRISHNAN M B,funetion of chloride transporters during development of inhibitory neurotransmission in the auditory brainstem[J].J neurosei,2003,23:4134-4145.

[5]IVANHOE C B,REISTETTER T A.Spasticity:the misunderstood part of the upper motor neuron syndrome[J].American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation/Association of Academic Physiatrists,2004,83(10 suppl):S3-S9.

[6]岳增辉,袁建菱,姜京明.经筋论治脑卒中后痉挛状态及对脑脊液Glu、GABA的影响[J].中国针灸,2004,6(8):50-52.

[7]杨进廉,宋军,杨金蓉.不同针刺部位对痉挛大鼠模型脑及脊髓内神经递质含量的影响[J].针灸临床杂志,2008,24(2):37-39.

[8]刘伍立,赵艳玲,章威,等.针刺阳陵泉缓解痉挛状态及对脑脊液γ-氨基丁酸的影响[J],中国针灸,1998,18(9):5-6.

[9]金荣疆,朱天民,罗荣,等.电针对实验性脑梗死大鼠脑干、脊髓组织GABAB受体影响的研究[J].中国老年学杂志,2008,28(16):1573-1575.

[10]KAKINOHANA O,HEFFERAN M P,NAKAMURA S,et al.Development of GABA-sensitive spasticity and rigidity in rats after transient spinal cord ischemia:a qualitative and quantitative electrophysiological and histopathological study[J].Neuroscience,2006,141(3):1569-1583.

[11]GILBERT S L,ZHANG LI,MICHELE L F,et al.Robert L wollmann&bruce T Lahn.Trak1 mutation disrupts GABAAreceptor homeostasis in hypertonic mice[J].Nature Genetics,2006,38(2):245-251.

[12]WEBBER E,LIAN LI,LIH-SHEN CHIN.Hypertonia-Associated protein Trak1 is a novel regulator of Endosome-to-Lysosome trafficking[J].Mol.BiolTaricco M,Adone R,Pagliacci C,Telaro E.Pharmacological interventions for spasticity following spinal cord injury.Cochrane Database Syst Rev,2000,382(2):638-651.

[13]DONG HONGWEI,WANG LIHUA,ZHANG MIN,et al.Decreased dynorphin A (1-17) in the spinal cord of spastic rats after the compressive injury[J].Brain Research Bulletin,2005,67(3):189-195.

[14]韩济生.神经科学原理[M].北京:北京医科大学出版社,1999:615-636.

[15]VAUGHAN C W,INGRAM S L,CONNOR M,et al.How opioids inhibit GABA-mediated neurotransmission[J].Nature,1997,390(6660):611-614.

[16]董元祥,李云庆.大鼠导水管周围灰质内GABA能神经元与甲硫氨酸-脑啡肽、亮氨酸-脑啡肽、β-内啡肽和强啡肽阳性终末的联系[J].第四军医大学学报,2001,22(20):1825-1827.

[17]王春琛,杨春艳,王麟鹏,等.早期针刺夹脊穴对MCAO大鼠脊髓β-内啡肽和强啡肽水平的影响[J].中国中医急症,2012,21(2):213,222.

[18]GOLANOV E V,REIS D J.Neuroprotective electrical stimulation of cerebellar fastigial nucleus attenuates expression of periinfarction depolarizing waves (PIDs) and inhibits cortical spreading depression[J].Brain Research,1999,818(2):304-315.

[19]LOPAEHIN R M,L C,Gaughan,et al.Effeets of ion Channel bloekade on the distribution of Na,K,Ca and other elements in oxygen-glucose derived CA1 hippocampal neurons[J].Neuroscience,2001,103(4):971-83.

[20]BOULENGUEZ P,LIABEUF S,BOS R,et al.Down-regulation of the potassium-chloride cotransporter KCC2 contributes to spasticity after spinal cord injury[J].Nature Medicine,2010,16(3):302-307.

[21]VIEMARI J C,BOS R,BOULENGUEZ P,et al.Chapter 1--importance of chloride homeostasis in the operation of rhythmic motor networks[J].Progress in Brain Research,2011,188(10):34.

[22]VINAY L,JEAN-XAVIER C.Plasticity of spinal cord locomotor networks and contribution of cation-chloride cotransporters[J].Brain Research Reviews,2008,57(1):103-110.

[23]ARMSTEAD W E,the role of endothelin antagonists in the management of posttraumatic vasospasm[J].Curr pharm Des,2004,10(18):2185-2192.

[24] Sipila ST,Schuchmann S,Voipio J,Yamada J,Kaila K.The cation-chloride cotransporter NKCC1 promotes sharp waves in the neonatal rat hippocampus.J Physiol,2006,573(Pt 3):765-773.

[25]CHEN Hai,LUO Jing,KINTNER D B,et al.Na(+)-dependent chloride transporter (NKCC1)-null mice exhibit less gray and white matter damage after focal cerebral ischemia[J].Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism :Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism,2005,25(1):54-66.

[26]HUBNER C A,VStein,HERMANS-BORGMEYER 1,et al.Disruption of KCC2 reveals an essential role of K-CI cotransport already in early synaptic inhibition[J].Neuron,2001,30:515-524.

[27]PALMA E,AMICI M,SOBRERO F,et al.Anomalous levels of Cl- transporters in the hippocampal subiculum from temporal lobe epilepsy patients make GABA excitatory[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2006,103(22):8465-8468.

[28]祁营洲,傅立新,熊俊,等.针刺治疗中风后痉挛性瘫痪的系统评价[J].中国针灸,2009,29(8):683-688.

[29]程金莲,王麟鹏,王少松,等.逆针灸治疗对脑卒中偏瘫痉挛状态117例随机对照观察[J].北京中医,2007,26(8):467-469.

[30]吴萌萌,管莉萍,王麟鹏.卒中后痉挛模型的初步构建及针刺的干预作用[J].北京中医药,2010,29(3):231-233.