代谢型谷氨酸受体5和相关临床疾病

卫馨雅，赵 盼，杨春晓

(哈尔滨医科大学 附属第二医院 神经内科， 黑龙江 哈尔滨 150081)



代谢型谷氨酸受体5和相关临床疾病

卫馨雅，赵 盼，杨春晓*

(哈尔滨医科大学 附属第二医院 神经内科， 黑龙江 哈尔滨 150081)

代谢型谷氨酸受体5不仅存在于神经系统，在许多外周器官和组织中也有表达。mGlu5在神经系统疾病和非神经系统疾病中发挥的重要作用，有助于对疾病的发生机制作进一步的研究，也为代谢型谷氨酸受体(mGluRs)预防和治疗疾病提供新的思路和方法。

代谢型谷氨酸受体5；神经系统疾病；非神经系统疾病

1 mGlu5概况

代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors)是一类G蛋白耦联受体[1]，至少有8个mGluR亚型。根据其氨基酸序列、药理特征和细胞内信号通路，mGluRs又被分为3组，分别是GroupⅠ(含mGluR1、mGluR3和mGluR5)、Group Ⅱ(含mG1uR2 和mGluR3)和GroupⅢ(含mGluR4、6、7及8)。目前发现，mGlu5在神经系统的发育、突触功能发挥、和参与调控神经细胞的存活均发挥了至关重要的作用[2]。此外，mGlu5不仅存在于脑组织，在许多外周器官和组织中也有表达，并且在外周系统肿瘤发生过程中发挥一定作用，使之成为基础理论和临床试验研究的热点。

2 mGluR5与神经系统疾病

2.1 mGluR5与药物成瘾

药物成瘾是以强迫用药为特征的慢性复发性脑疾病，主要特征是强迫用药和易复吸[3]。在药物成瘾的中脑边缘多巴胺系统(mesolimbic dopamine system，MLDS)中，从中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)到伏隔核(nucleus accumbens，NAc)和前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC)的多巴胺(dopamine，DA)能投射，是介导药物奖赏及强化的重要神经通路。近年研究证实，除了DA能神经的作用，谷氨酸(glutamate，Glu)能神经也起着积极的作用。由PFC(投射到NAc和VTA)发出的 Glu 能传出纤维的活化是药物成瘾行为表达的关键。在Glu能投射调节DA的过程中，mGluR5在NAc、PFC和VTA神经元突触后分布密集从而起到重要的作用。mGluR5可以直接或间接正性调节 MLDS 的奖赏通路，参与影响突触前Glu的释放和突触后的响应，改变Glu介导的神经传递，从而改变对成瘾药物的寻求和复吸行为。mGluR5参与了多种成瘾性药物的奖赏、行为敏化、自身给药以及药物复吸过程[4]。mGluR5拮抗剂在各类药物成瘾以及成瘾相关行为和成瘾导致认知障碍中的作用已被证实[5]，mGluR5拮抗剂可能作为新的有效治疗药物成瘾的潜在药物[6]。

2.2 mGluR5和帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease，PD) 是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病[7]，mGluR5因参与了左旋多巴诱导的运动障碍而成为PD“非多巴胺依赖”治疗策略的重要组成部分[8]。帕金森病主要的病理基础是黑质-纹状体多巴胺能神经环路。mGluR5可以通过降低乙酰胆碱(ACh)的水平，调节ACh和DA平衡来改善帕金森患者的症状。mGluR5拮抗剂可以降低ACh的分泌，利用RT-PCR技术还可以发现在58%的胆碱能神经上有mGluR5的mRNA分布。目前许多动物实验已经证明了mGluR5激动剂/拮抗剂的有效性。Breyss等发现长期给予mGluR5拮抗剂[2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine MPEP]后可以改善帕金森大鼠的运动能力，提高其认知力。故mGluR5拮抗剂/激动剂可以调节谷氨酸能神经元活性，靶向作用于谷氨酸能代谢障碍部位，达到治疗或缓解帕金森病的目的[9]。

2.3 mGluR5和精神分裂症

精神分裂症是一组全球患病率达1%的重性精神病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。精神分裂症与Glu在特定大脑环路的变化有关[10]，具体来说，主要是NMDA受体(离子型谷氨酸受体的一个亚型)靶向作用[11]。然而，NMDA受体有时由于过度激活产生不良反应而很难起到的靶向作用。NMDA受体可以通过结合支架蛋白和正反馈调节与mGlu5相互作用；同时，也可以通过蛋白磷酸酶、钙调磷酸酶或蛋白激酶激活mGlu5。mGlu5与NMDA受体均参与大脑认知功能且联系紧密，在精神分裂症患者的病理如海马、纹状体和前额叶等部位发现了mGlu5，且mGlu5对认知和获取信息也能发挥重要作用[12]。因此，mGlu5的激活不仅可以增强NMDA受体的靶向作用，还可能会独自发挥治疗认知障碍的作用。近期实验数据表明，mGlu5拮抗剂具有潜在抗精神分裂症作用的同时被发现参与了抑郁症的病理生理学过程，为精神类疾病治疗提供新的思路[13- 14]。

2.4 mGluR5和创伤性颅脑损伤

创伤性颅脑损伤(traumatic brain injure，TBI)是一种中枢神经系统的常见疾病，残死率高，损伤后导致一系列的病理生理改变，造成神经细胞持久性、不可逆的退行性变和机体功能障碍[15]。目前TBI后神经损伤机制尚不明确。以往研究表明，钙超载、兴奋性氨基酸过度释放等众多损伤机制共同介导TBI后的病理生理变化，但Glu过度释放及其受体激活被认为是重要机制之一。在细胞损伤模型中，使用mGluR5的选择性激动剂2- 氯- 5羟苯基甘氨酸[(R，S)- 2-chloro-5-hydroxy-phenylgcine，CHPG]、3-氰-氮苯甲酰胺[3-cyano-N-(1，3-dip-henyl-1H-pyrazol-5-yl)benzamide，CDPPB] 预处理原代神经元。观察这两种mGluR5激动剂对创伤性神经元损伤的作用。TBI后，mGluR5蛋白表达变化水平在0.5 h开始增高，24 h至3 d达到峰值，实时定量PCR结果证实在30 min后mRNA水平开始增高。TBI可以引起谷氨酸过度的释放，在损伤早期，可能是激活处在非活化状态的mGluR5，随着mRNA水平的增高，蛋白合成mGluR5的水平增加，研究结果证实，TBI后激活mGluR5具有脑保护作用，而表达增加的mGlu5可能会中和TBI后有害基因表达所致的损伤[16]。以上实验结果证明，mGluR5已经成为创伤后脑保护分子调控和干预治疗的一个新靶点，通过药理激动剂激活而发挥损伤后的神经保护作用[17]。

3 mGluR5与非神经系统疾病

3.1 mGluR5和间质性膀胱炎

间质性膀胱炎(Interstitial cyctitis，IC)是一种常见的慢性疾病。下腹痛、尿频和尿急是其主要症状，膀胱感觉神经异常兴奋(高敏感性)被认为在IC 的发病和症状的发生中起关键作用[18]，排尿是膀胱充盈过程中低阈值传入神经激活引起的生理性反射；而快速充盈膀胱引起的腹肌收缩是膀胱伤害性感受器激活的结果。MPEP能明显提高排尿反射的容积阈值，能抑制缓慢充盈膀胱引起的排尿反射和快速充盈膀胱引起的腹肌收缩反应。mGluR5 可能并不参与正常膀胱的外周机械性感受的信号传导，但可能参与膀胱生理和伤害性感受信息向脊髓和在中枢内的传递过程；中枢mGluR5参与了膀胱生理和伤害性感受信息向脊髓和在中枢内的传递过程，并可能在间质性膀胱炎时脊髓背角部位突触传递的可塑性变化中起重要作用[19]。此外，外周和中枢mGluR5在实验性间质性膀胱炎时有上调现象，故可能是治疗内脏感觉过敏的一个潜在药物作用靶点。

3.2 mGluR5和肿瘤

mGlu5与肿瘤的发生关系密切，mGlu5不但与神经系统肿瘤的发生过程相关，并且在外周系统肿瘤发生过程中也起着重要的作用。例如：在对胶质神经肿瘤的研究中发现，与正常脑组织相比，肿瘤中的神经元和星形胶质细胞表达过量的mGlu5[20]。此外，mGlu5在口腔鳞状细胞癌中也有表达[21]，抑制mGlu5可以抑制癌细胞的生长，而激活mGlu5可以促进癌细胞生长。mGlu5在肝脏中具有表达，且在与肝脏相关的病理过程中发挥着重要的调节作用。肝癌是一种恶性程度很高的肿瘤，其机制尚未阐明。与肝癌细胞存活相关的机制主要集中在ERK，JNK和Akt等信号通路上。在神经系统中，PI3K/Akt和MAPK信号通路为mGlus介导的2条主要下游信号通路。由此推测，激活mGlu5可能通过MAPK和PI3K/Akt促进肝细胞癌的生长，反之，阻断mGlu5可以抑制癌细胞的生长[22- 23]。上述信号通路的发现为肝癌的预防和治疗提供了理论基础和潜在的药物靶点，也为进一步研究肿瘤的预防和治疗提供了思路。

4 结束语

过去对mGluR5的研究更集中于药物成瘾、帕金森病、焦虑抑郁等神经精神系统疾病[24]。但是mGluR5因参与调节兴奋性突触传递的长时程抑制不仅仅局限在神经精神系统疾病领域[25]。因此，mGlu5在神经系统疾病和非神经系统疾病中均能发挥重要作用。虽然新药研发尚未确定，但这有助于对疾病发生机制更进一步的研究，也为mGluRs预防和治疗疾病提供新的思路和方法。

[1] Yin S, Niswender CM. Progress toward advanced understanding of metabotropic glutamate receptors: structure, signaling and therapeutic indications[J]. Cell Signal, 2014, 26:2284- 2297.

[2] Chong ZZ, Li F, Maiese K. Group I metabotropic receptor neuroprotection requires Akt and its substrates that govern FOXO3a, Bim, and beta-catenin during oxidative stress[J]. Curr Neurovasc Res, 2006, 3:107- 117.

[3] 周晓黎, 楼忠泽, 周文华. 代谢性谷氨酸受体5在成瘾药物中的作用[J]. 中国药物依赖性杂志, 2012, 12:321-327.

[4] Kim JH, Perry C, Luikinga S,etal. Extinction of a cocaine-taking context that protects against drug-primed reinstatement is dependent on the metabotropic glutamate[J]. Addict Biol, 2014,9. doi:101111/abd.12142. [Epub ahead of print].

[5] 周全红, 江伟. 代谢性谷氨酸受体5参与吗啡耐受及其机制[J]. 上海医学, 2014, 37:175-177.

[6] Picker MJ, Daugherty D, Henry FE,etal. Metabotropic glutamate antagonists alone and in combination with morphine: comparison across two model of persistent, inflammatory pain[J]. Behav Pharmacol, 2011, 22:785- 793.

[7] 梁卉, 郑文, 邓昊. 帕金森病与ATP13A2基因[J]. 基础医学与临床, 2011, 31:1161-1164.

[8] Vallano A, Fernandez-Duenas V, Garcia-Negredo G,etal. Targeting striatal metabotropic glutamate receptor type 5 in Parkinson’s disease: bridging molecular studies and clinical trials[J]. CNS Neurol Disord Drug Targets, 2013, 12:1128- 1142.

[9] Melancon BJ, Tarr JC, Panarese JD,etal. Allosteric modulation of the M1 muscarinic acetylcholine receptor: improving cognition and a potential treatment for schizophrenia and Alzheimer’s disease[J]. Drug Discov Today, 2013, 18:1185- 1199.

[10] Noetzel MJ, Jones CK, Conn PJ. Emerging approaches for treatment of schizophrenia: modulation of glutamatergic signaling[J]. Discov Med, 2012, 14:335- 343.

[11] 乔卉, 何娟, 饶志萍,等. 海马NDMA受体与胃肌间神经丛NOS阳性神经元在慢性应激性胃运动变化中的关系[J]. 基础医学与临床, 2012, 32:195- 200.

[12] Handford CE, Tan S, Lawrence AJ,etal. The effect of the mGlu5 negative allosteric modulator MTEP and NMDA receptor partial agonist D-cycloserine on Pavlovian conditioned fear[J]. Int J Neuropsychopharmacol, 2014, 27:1- 12.

[14] Palucha-Poniewiera A, Szewczyk B, Pilc A. Activation of the mTOR signaling pathway in the antidepressant-like activity of the mGlu5 antagonist MTEP and the mGlu7 agonist AMN082 in the FST in rats[J]. Neuropharmacology, 2014, 82:59- 68.

[15] Jordan BD. Genetic influences on outcome following traumatic brain injury[J]. Neurochem Res, 2007, 32:905- 915.

[16] Wang JW, Wang HD, Zhong WZ,etal. Expression and cell distribution of metabotropic glutamate receptor 5 in the rat cortex following traumatic brain injury[J]. Brain Res, 2012, 1464:73- 81.

[17] 霍恺, 费舟, 刘藻斌,等. 代谢型谷氨酸受体5对创伤性神经元损伤保护作用研究[J], 中华神经外科疾病研究杂志, 2013, 12:20- 24.

[18] Alan. J Wein, Philip M Hanno. Targets for therapy of the painful bladder[J]. Urology, 2002, 59:68- 73.

[19] 胡优敏, 董莉, 孙碧英,等. 促代谢型谷氨酸受体 mGluR5 参与膀胱的生理与伤害性感受[J]. 科技导报, 2006, 24:23- 27.

[20] Li M, Li H, Li C,etal. Alpha-fetoprotein: a new member of intracellular signal molecules in regulation of the PI3K/AKT signaling in human hepatoma cell lines [J]. Int J Cancer, 2011, 128:524- 532.

[21] 王宝春, 张玉慧, 王铎. 代谢性谷氨酸受体5亚型在正常牙髓中表达及分布研究[J]. Chin J Pract Stomatology. 2014, 7:294- 296.

[22] Buontempo F, Ersahin T, Missiroli S,etal. Inhibition of Akt signaling in hepatoma cells induces apoptotic cell death independent of Akt activation status[J]. Invest New Drugs, 2011, 29:1303- 1313.

[23] Wu YL, Wang NN, Gu L,etal. The suppressive effect of metabotropic glutamate receptor 5 (mGlu5) inhibition on hepatocarcinogenesis[J]. Biochimie, 2012, 94:2366- 2375.

[24] Emmitte KA. mGlu5 negative allosteric modulators: a patent review (2010—2012)[J]. Expert Opin Ther Pat, 2013, 23:393- 408.

[25] Pignatelli M, Piccinin S, Molinaro G,etal. Changes in mGlu5 receptor-dependent synaptic plasticity and coupling to homer proteins in the hippocampus of Ube3A hemizygous mice modeling angelman syndrome[J]. J Neurosci, 2014, 34:4558- 4566.

Metabotropic glutamate receptor 5 and related clinical diseases

WEI Xin-ya, ZHAO Pan, YANG Chun-xiao*

(Dept. of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150081, China)

mGlu5 (Metabotropic glutamate receptor 5) does not only exist in nervous system, but also in many peripheric organs and tissues. The vital role that mGlu5 plays in both nervous and non-nervous system diseases, which will be important for further studying the pathogenesis of diseases. Moreover, it can provide us with new ideas and methods for precaution and cure of illness with mGluRs.

metabotropic glutamate receptor 5; nervous system diseases; non-nervous system diseases

2014- 06- 25

：2014- 09- 25

教育部博士生-新教师类联合(20112307120029)

*通信作者(correspondingauthor)：yangchunxiao72@163.com

1001-6325(2015)02-0253-04

短篇综述

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