首发精神分裂症与双相障碍I型患者失匹配负波的对照研究*

李　喆邓　伟王　强李名立李寅飞刘　祥郑　重李　涛

首发精神分裂症与双相障碍I型患者失匹配负波的对照研究*

李喆1邓伟1王强1李名立1李寅飞1刘祥1郑重2李涛1

【摘要】目的探讨首发精神分裂症患者与伴精神症状史的双相I型患者的失匹配负波(MMN)及其与临床特征的相关性。方法比较45例首发精神分裂症患者(精神分裂症组)，55例伴精神症状史的双相I型患者(双相障碍组)以及50例正常对照(对照组)的MMN;阳性和阴性综合征量表(PANSS)评估精神分裂症组症状，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)及杨氏躁狂量表(YMRS)分别评估双相障碍组抑郁发作和躁狂发作症状，大体功能评定量表(GAF)评定三组总体功能水平。结果(1)三组GAF评分比较差异有统计学意义(P＜0.05)。(2)精神分裂症组和双相障碍组较对照组MMN潜伏期延长(P＜0.01)，双相障碍组MMN波幅降低(P＜0.01)。(3)精神分裂症组MMN波幅与病程、PANSS总分呈负相关(P＜0.05) ;双相障碍组MMN潜伏期与发作次数、疾病严重程度呈正相关(P＜0.05)，MMN波幅与发作次数、疾病严重程度呈负相关(P＜0.05)。结论首发精神分裂症与伴精神症状史的双相I型患者均有MMN异常，二者可能存在共同神经病理机制; MMN潜伏期和波幅可能分别是精神分裂症的素质性和状态性标记，而MMN异常可能是双相I型的状态性标记。

【关键词】精神分裂症双相障碍失匹配负波

失匹配负波(MMN)是一种反映信息处理前注意阶段的脑诱发电位，用于测试受试者对标准刺激和偏差刺激的自动识别过程［1］。既往大量研究发现［2，5］，精神分裂症患者的MMN表现异常。但是，随着病因学研究的深入，越来越多的研究提示［6，7］，精神分裂症和双相障碍存在病因学的重叠。因此，二者病因学的比较研究受到关注。国外针对二者MMN的比较虽已有研究，但结果不一致。有研究发现［8～11］，同正常对照比较，双相障碍与精神分裂症同样表现出了MMN的波幅降低和潜伏期的延长，但另有研究并未发现双相障碍存在MMN异常，并认为是精神分裂症特异性的损害指标［12～14］。而MMN究竟是双相障碍的素质还是状态性标记，结果也不一致［11，13］。分析结果不一致的原因，可能与纳入患者均服用药物，双相障碍未细分亚型以及处于不同疾病时期(发病期或稳定期)有关，而国内则缺乏二者MMN的对照研究。本研究初步探索首发未服药精神分裂症与伴精神病症状史的双相I型发病期患者的MMN，及其与临床特征的相关性，以探讨二者神经病理机制的异同。

1　对象与方法

1.1对象

1.1.1研究组来自2008年1月～2013年6月期间于四川大学华西心理卫生中心住院或门诊就诊的首发精神分裂症或双相障碍患者。纳入标准: (1)符合美国精神疾病诊断与统计手册第四版(Diagnostic and statistic manual of mental disorder-IV，DSM-IV)精神分裂症或双相I型诊断标准; (2)年龄16～45岁; (3)右利手，汉族，小学毕业或以上文化程度; (4)均为发病期; (5)精神分裂症为首次发病未服药; (6)双相障碍入组前至少3个月未服药，本次入组服药不超过3d; (7)双相障碍至少有一次发作时伴精神症状。排除标准: (1)患神经系统疾病、严重的内分泌或代谢性疾病等明显躯体疾病; (2)伴有其他DSM-IV轴II疾病。共纳入45例首发精神分裂症患者(精神分裂症组)，55例伴精神症状史的双相I型患者(双相障碍组)。其中躁狂发作33例，抑郁发作22例。精神分裂症组男24例，女21例;平均年龄(26.82±9.14)岁;平均受教育年限(10.91±3.50)年;平均病程(10.51±9.13)个月，中位数为8.00个月;发病平均年龄(24.96± 7.31)岁。双相障碍组男25例，女30例;平均年龄(23.65±5.13)岁;平均受教育年限(12.35±3.32) 年;平均病程(13.53±12.70)个月，中位数为10.00个月;发病平均年龄(22.85±4.66)岁。双相障碍组情感症状发作次数平均(4.71±1.61)次，中位数为5.00次。两组患者在年龄、性别构成、受教育年限、病程、发病年龄方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.1.2对照组来自社区及广告募集的志愿者。纳入标准: (1) 16～45岁; (2)右利手、汉族、小学毕业以上文化，成都市五城区生活3年以上的健康公民; (3)从未患任何精神疾病; (4)精神疾病家族史阴性。排除标准:同研究组。对照组共纳入50名，男25例，女25例;平均年龄(25.76±5.61)岁;平均受教育年限(11.46±2.44)年。

本研究三组在性别、年龄、受教育年限方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2方法

1.2.1药物治疗方法精神分裂症组为首次发病未服药;双相障碍组服用丙戊酸钠45例，碳酸锂36例，抗精神病药25例。

1.2.2患者精神障碍的诊断及临床特征评估由经过专业培训的精神科医生运用DSM-IV定式临床接谈工具(病人版) (Structured Clinical Interview for DSMIV，Patient Version，SCID-P)，评定受试者精神状况后明确诊断。同时运用阳性和阴性综合征量表(PANSS)评估精神分裂症组的疾病严重程度，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)及杨氏躁狂量表(YMRS)评估双相障碍组症状，并采用大体功能评定量表(GAF)评定总体功能水平。

1.2.3MMN检测采用Nihon Kohden公司生产的MEB-9200肌电图/诱发电位仪对所有入组者进行检测。电极安置参照国际脑电图学会10/20系统，记录电极置于中央顶部(Cz点)，参考电极并联后置于双耳后乳突(A1、A2点)，前额(FPz点)接地，电极电阻＜5 kΩ。检测在安静的电生理检查室进行，受试者取平卧位、闭目放松、保持清醒并集中注意力。MMN测试采用被动Oddball刺激序列，通过计算机程序在给出一系列出现概率较高(80%)的标准刺激(1 000 Hz音频、60 dB)中，随机给出一系列出现概率较低(20%)的偏差刺激(2 000 Hz音频、80 dB)，不要求受试默记偏差刺激。刺激率1 Hz，分析时间100 ms/div，灵敏度20 μV/div，记录通频带0.1～100 Hz，叠加30次。

1.3统计学处理所有资料在SPSS 15.0统计软件建库并进行数据的统计分析。三组的性别比较采用χ2检验，研究组的病程比较采用Mann-Whiteny U非参数检验，其余一般人口学资料采用ANOVA，MMN的比较使用一般线性模型，Bonferroni法进行组间两两比较;控制性别、年龄、受教育年限，采用偏相关分析MMN与临床特征之间的相关性。检验水准α为0.05，双侧检验。

2　结果

2.1三组被试各量表评定结果精神分裂症组、双相障碍组及对照组GAF评分别为(43.04±8.05)分、(56.93±6.25)分、(91.84±2.68)分，三组GAF评分比较差异有统计学意义(P＜0.05) ;精神分裂症组的PANSS总分、阳性症状、阴性症状、一般精神病理症状分分别为(96.69±13.06)分、(27.18±4.71)分、(22.78±5.99)分、(46.73±10.02)分;双相障碍组的YMRS及HAMD评分分别为(24.21±2.92)分、(20.27 ±2.45)分。

2.2三组MMN比较与对照组比较，精神分裂组与双相障碍组MMN潜伏期均延长(P＜0.01)，仅双相障碍组波幅降低(P＜0.01)。见表2。

表1　三组MMN比较(±s )

注:与对照组比较，*P＜0.01

MMN　精神分裂症组(n=45)双相障碍组(n=55)对照组(n=50)　F值　P值潜伏期(ms) 239.67±37.56*230.47±48.90*186.30±28.41 25.45＜0.01波幅(μV)　5.84±1.15　3.31±1.52*6.46±4.14 11.95＜0.01

2.3精神分裂症组MMN与临床特征的相关性分析

MMN潜伏期与其临床特征无相关性(P＞0.05)，MMN波幅与病程、PANSS总分呈负相关(P＜0.05)。见表2。

2.4双相障碍组MMN与临床特征的相关性分析双相障碍组MMN潜伏期与发作次数、疾病严重程度均呈正相关(P＜0.05)，MMN波幅与发作次数、疾病严重程度均呈负相关(P＜0.05)。见表3。

3　讨论

精神分裂症与双相障碍一直被划分为两种不同的诊断类别，但是越来越多的病因学研究提示，二者存在神经病理机制的重叠［6，7，15］。MMN的引出主要是在标准刺激多次重复出现的基础上，偏离刺激与之不匹配，就会出现MMN。该过程是大脑对刺激的非注意自动加工过程，因此，MMN是一种能够反应早期信息变化的自动加工的指标［1］。

本研究纳入发病期伴精神病性症状的双相I型患者，发现其MMN的潜伏期延迟，波幅降低，与首发精神分裂症比较基本一致，二者均存在MMN的异常，提示两类患者均存在非注意状态下，大脑对刺激信息分类自动加工功能减退，可能是二者共有的神经电生理异常表现。但本研究还发现，首发精神分裂症患者并未表现出MMN波幅的异常。既往多数研究发现［3，16，17］，MMN波幅的降低仅出现于慢性精神分裂症患者，而首发精神分裂症患者并未表现出MMN波幅降低，提示MMN波幅降低可能是精神分裂症的进展期标记。另有研究发现［18］，病程在1年内的精神分裂症患者并未发现MMN的降低，但是病程在1年以上的患者则表现出明显MMN波幅降低。本研究的首发精神分裂症患者平均病程为10.51个月，未表现出MMN波幅的降低，可能与病程较短，处于疾病早期有关。目前多数针对发病期双相障碍患者的研究发现，其MMN潜伏期延长，波幅降低［8，9，11，19］，一项仅针对双相情感障碍II型的研究也有类似发现［10］。但针对疾病缓解期的研究并未发现双相障碍存在MMN异常［12～14］。另外，家系研究发现［20］，双相情感障碍具有很高的异质性。而情绪稳定剂、抗抑郁剂以及抗精神病药的单一或者混合使用也可能对双相障碍的MMN指标造成影响［21，22］。MMN的异常也与双相障碍疾病的严重程度有关［23］。因此，目前结果不一致的原因，可能与该类研究纳入的双相障碍患者未细分亚型，均服用药物治疗以及均处于疾病不同时期有关。

既往研究发现［24］，N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体功能异常与精神分裂症的精神症状有关，而双相障碍患者的脑组织中同样表现出NMDA受体功能的改变［25］。另外，情绪稳定剂和抗抑郁剂也能降低NMDA受体的活性［26］。目前研究进一步发现，MMN的异常与前扣带回皮质的NMDA受体亚型NR2A［25］，NR3A以及额叶皮层的NR1［27］减少有关。由于两类患者均表现出MMN的异常，提示两类患者可能存在与NMDA受体异常有关的共同神经病理基础。

本研究相关分析发现，精神分裂症组的MMN波幅与PANSS总分、病程呈负相关，而MMN潜伏期与其临床特征无相关性。既往研究发现，MMN波幅降低可能是精神分裂症的进展期标记［3，16，17］，而随访研究［18］提示，1年后精神分裂症患者的MMN波幅会明显降低。另有随访12周及14周研究［28，29］发现，经过治疗后，精神分裂症患者的MMN波幅增大，而潜伏期缩短。另外，MMN波幅也与精神病性症状存在相关性［5］。提示精神分裂症患者的MMN波幅异常可能是其状态性标记，而MMN潜伏期究竟是其状态性还是素质性标记，可能需要更多的随访研究来证实。本课题组前期研究［30］发现，将精神分裂症患者划分为同质性更高的缺陷型精神分裂症，发现其MMN波幅和潜伏期独立于临床特征之外，可能为其素质性标记。这提示，对于临床异质性较高的精神分裂症，如何选取同质性更高的样本是研究值得关注的方面。另外，本研究双相障碍组MMN潜伏期与其情感发作次数、疾病严重程度呈正相关，而MMN波幅与发作次数、疾病严重程度呈负相关。既往研究［9，23］也提示，双相障碍的MMN受损程度与症状严重程度有关。家系研究发现，无论是双相障碍患者还是其未患病一级亲属，均未表现出MMN的缺陷，提示MMN指标异常可能为双相障碍的状态性指标而非素质性指标。但针对双相障碍II型研究［10］发现，其MMN的缺陷独立于疾病症状之外。因此，在双相障碍的研究中，划分亚型，降低异质性进行研究也是值得关注的方面。

综上所述，首发精神分裂症与伴精神症状史的双相I型患者均有MMN异常，二者可能存在与MMN相关的共同神经病理机制; MMN潜伏期和波幅可能分别是精神分裂症的素质性和状态性标记，而MMN异常可能是双相I型障碍的状态性标记。本研究也存在一定不足，比较指标单一、为横断面研究，另外，精神分裂症和双相障碍均具有很高的临床和遗传异质性。因此，下一步需要结合多种指标，纵向观察，并细分亚型和症状维度进一步比较两类患者的神经病理机制。

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A comparative study about mismatch negativity between patients with schizophrenia and bipolar I disorder.

LI Zhe，DENG Wei，WANG Qiang，et al.
The Mental Health Center，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 61004，China

【Abstract】Objective To investigate the mismatch negativity (MMN) in first episode schizophrenia and bipolar I disorder with psychotic history and to explore the relationship between MMN and clinical characteristics.Methods 45 patients with first episode schizophrenia (FES)，55 patients with bipolar I disorder (BPD) with psychotic history and 50 healthy controls (HC) were included in this study.The clinical status of patients with schizophrenia and bipolar I disorder were assessed by using PANSS and HAMD，YMRS respectively.All subjects in 3 groups were assessed with GAF to evaluate their overall functioning status.Results (1) There was significant difference in score of GAF among the 3 groups (P＜0.05).(2) Compared with HC group，both FES group and BPD group showed significantly delayed MMN latency (P＜0.01)，and only BPD group showed significantly decreased MMN amplitude (P＜0.01).(3) MMN amplitude in FES group was significantly negatively correlated with course of disease and total score of PANSS (P＜0.05).MMN latency in BPD group was significantly positively correlated with onset frequency and severity (P＜0.05)，and MMN amplitude in BPD group was significantly negatively correlated with onset frequency and severity (P＜0.05).Conclusion Abnormality of MMN exist in patients with first onset schizophrenia and bipolar I disorder with psychotic history，which throw light on the overlapping neuropathology mechanisms in both diseases.MMN latency and amplitude may represent the trait marker and state marker of schizophrenia respectively.However，MMN abnormality may only be state marker of Bipolar I disorder.

【Key words】Schizophrenia Bipolar disorder Mismatch negativity

(收稿日期:2014－08－26)

通讯作者:李涛，E-mail: xuntao26@hotmail.com

*基金项目:国家自然科学基金项目(编号:81130024) ;科技部“十二五”支撑计划项目(编号: 2012BAI01B06) ;教育部博士点基金项目(编号:20110181110014) ;四川省卫生厅课题(编号:130039)。

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.01.001

【中图分类号】R749.3

【文献标识码】A

【文章编号】2095－9346(2015)－01－0001－05

作者单位:1.610041四川成都，四川大学华西医院心理卫生中心2.四川大学华西医院神经生物检测中心