非典型抗精神病药物导致血脂异常的机制及干预

姜雨微 姜文海， 马连华， 张廷鑫

非典型抗精神病药物导致血脂异常的机制及干预

姜雨微1姜文海1，2马连华1，2张廷鑫2

近年来，随着奥氮平、喹硫平、利培酮等非典型抗精神病药物广泛应用，其产生的不良反应日益受到人们的关注，尤其是非典型抗精神病药物引起血脂异常方面。本文就非典型抗精神病药物导致血脂代谢异常的神经—内分泌机制及临床上的干预措施做一总结，为非典型抗精神病药物所致糖脂代谢异常的进一步研究及防治工作提供参考。

非典型抗精神病药物 血脂异常 精神分裂症

精神分裂症（schizophrenia）是以阳性症状、阴性症状、认知症状、情感及行为改变这五维症状为主要临床相的一组综合征。目前临床上以长期口服非经典抗精神病药物治疗为主。同经典抗精神病药物相比，非经典抗精神病药物疗效好，锥体外系不良反应少且轻，对认知功能影响小且有一定的改善作用，但长期口服非经典抗精神病药物可能引起糖、脂代谢的异常［1］。有研究报道，多数抗精神病药在治疗10周后即可显著地引起血脂异常，体质量增加，其中以氯氮平和奥氮平影响最大，奎硫平和利培酮次之，而齐拉西酮和阿立哌唑则影响最小［2］。据统计［3］，精神分裂症患者预期寿命较普通人群低10～20年，2／3的死亡原因为心脑血管疾病，而糖脂代谢异常是心血管疾病发生的主要病理基础。与此同时，由于患者长期口服非经典抗精神病药物所致的糖脂代谢异常，严重地影响了他们的生活质量，从而降低了患者服药依从性［4］。然而，非经典抗精神病药物引起血脂异常的机制尚不十分明确，导致治疗存在一定局限性。本文就非经典抗精神病药物引起脂代谢异常的可能机制及干预做一总结。

1 非经典抗精神病药物引起血脂异常的可能机制

1.1 非经典抗精神病药物对受体及神经递质的影响 目前研究［5，6］认为，非经典抗精神病药物通过阻断H1受体，引起患者过度镇静、食欲增加、运动减少，进而导致肥胖，而肥胖又是胰岛素抵抗（IR）的诱因，使周围组织（骨骼肌、脂肪组织、肝脏等）对胰岛素的敏感性下降，促进胰岛素分泌增加，出现胰岛素抵抗。同时，非经典抗精神病药物也可阻断5-HT2A、5-HT2C、M1受体，增加摄食量，使体质量增加，诱发糖脂代谢紊乱。非经典抗精神病药物可通过拮抗5-HT1A受体，使胰岛B细胞对血糖水平的敏感性减低，导致胰岛素分泌相对不足，形成胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使胰岛素的有效利用率降低，导致脂类代谢增强，即甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，进而导致肥胖，形成恶性循环，最终诱发心脑血管疾病。有研究［7］认为非典型抗精神病药物可以降低副交感神经对细胞活性的调节作用，从而也可以诱发患者的糖脂代谢异常。司天梅等［8］在文章中提到长期服用抗精神病药物的患者促肾上腺皮质激素明显增加，促进脂肪形成、沉积，引起体质量的增加。有研究表明多巴胺D2受体与能量代谢和饮食摄取调节有关，多巴胺受体拮抗剂能增加食欲，引起强烈的摄食及饮水行为，减少运动，导致肥胖，促进脂肪细胞的脂解作用，体内游离脂肪酸增高，进而引起血脂异常［9］。也有研究表明非经典抗精神病药物拮抗多巴胺受体，引起催乳素水平升高，5-HT通过催乳素释放因子引起阵发性催乳素分泌，导致高催乳素血脂，进而引起胰岛素抵抗，体质量增加，最终导致糖尿病、高血脂的发生。

1.2 瘦素 瘦素是由脂肪细胞合成和分泌的一种多肽激素，是肥胖基因ob的表达产物，当肥胖使ob基因激活后，脂肪细胞分泌瘦素增多，经过血脑屏障与下丘脑瘦素受体特异性结合，使下丘脑合成神经肽Y减少，从而抑制食欲，增加机体能量消耗，影响体质量。瘦素从两方面影响血脂代谢。首先，瘦素可直接导致脂代谢异常，有研究还显示［10］，瘦素水平与体质量指数（BMI）、TG、总胆固醇（TC）、稳态评估模型的IR指数呈正相关，与高密度脂蛋白（HDL）呈负相关。另一方面，瘦素也可通过间接抑制胰岛素的作用而影响脂肪的合成和分解，引起脂质代谢紊乱，出现高脂血症［11］。具体机制可能是由于胰岛素抵抗，使其激活的脂蛋白脂肪酶（LPL）能力下降、活性减低，导致人体清除极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及乳糜微粒（CM）的能力减弱，从而导致血脂代谢异常［12］。有研究表明［13］非典型抗精神病药物可使瘦素水平增高，影响体质量，促进脂肪沉积。同时，多项实验表明［14］，瘦素基因启动子区－2548G／A功能多态性与抗精神病药物治疗引起的体质量增加显著相关。故瘦素可能是非经典抗精神病药物影响血脂代谢的机制之一。

1.3 脂联素与抵抗素 脂联素和抵抗素是由脂肪细胞产生的两种多肽激素，作为主要的管理蛋白在许多生理环路上调节脂肪和糖的代谢。血脂联素和抵抗素水平已经被当做普通人群及口服抗精神病药物人群代谢异常的有效的生物学标志［15］。有研究表明［16～18］，长期口服非经典抗精神病药物可直接对脂肪细胞产生影响，促进脂肪细胞生成血抵抗素并抑制脂联素的生成，抵抗素能够直接拮抗胰岛素使血糖升高，同时对脂肪细胞产生刺激作用使其增殖而引起肥胖；而脂联素能够调节骨骼肌胰岛素受体，使其酪氨酸磷酸化，从而提高胰岛素敏感性，同时抑制内皮细胞炎症反应，具有抗炎、抗动脉硬化的细胞因子特性，是大血管病变的一种保护性因子。

1.4 胃肠激素 有实验数据表明，胃肠激素有一个重要的生理作用是调节餐后饱腹感和体内的能量平衡［19］。胃肠激素的分泌取决于肠道营养物质的摄取，不同种类的胃肠激素同时受单胺类神经递质传递的调节，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、多肽YY（PYY）、胰多肽、胃饥饿素的分泌［20，21］。非经典抗精神病药物作用在中枢的不同单胺类受体。由于大多数受体也存在于外周，故非经典抗精神病药物可能通过调节胃肠激素导致肥胖。早期研究已经表明长期口服奥氮平可升高血浆促胃生长素水平［22］。有研究表明奥氮平可能阻止PYY对饱食感的作用，进而增加食欲，促进摄食行为［23］。GLP-1在M1、M2受体兴奋时从肠道L细胞分泌，而奥氮平等第二代抗精神病药物均对M受体有高度亲和性，这可能说明其影响GLP-1的水平。故非典型抗精神病药物可能通过影响胃肠激素的分泌，从而影响血脂代谢，但也有研究表明非经典抗精神病药物对胃肠激素的影响不大［24］。

1.5 胰岛素样生长因子-1（IGF-1） 胰岛素生长因子-1（IGF-1）是在M1、M2受体兴奋时由肠道L细胞分泌的一种激素，是生长激素的调控因子。有研究证明IGF-1可提高少突胶质细胞的功能从而治疗精神分裂症［25］。有实验表明IGF-1可能通过影响生长激素和横纹肌及其受体从而影响血糖，导致胰岛素抵抗，进而影响血脂［26］。有研究发现［25］IGF-1与甘油三酯负相关，与HDL正相关，长期IGF-1的治疗可抑制脂肪聚集，及促进其降解。非典型抗精神病药物可抑制M受体，减少IGF-1的分泌，从而影响机体糖脂代谢。故IGF-1可能是抗精神病药物引起血脂代谢异常的机制之一。

1.6 固醇调节元件结合蛋白（SREBP） SREBP存在两种同源蛋白，SREBP-1和SREBP-2。SREBP-1是众所周知的脂肪酸合成调节蛋白，可通过调控基因影响脂类代谢、胰岛素抵抗和肥胖［27］。SREBP-2调节胆固醇代谢［28］。SREBP及其目标基因被认为是抗精神病药物引起血脂异常的一种可能的方式［29，30］。抗精神病药物直接影响SREBP的运输，而SREBP是调节脂肪及胆固醇合成的重要因素，且抗精神病药物抑制腺苷酸活化蛋白激酶，进而提高SREBP介导的血脂合成，同时降低过氧化物酶体增殖物激活受体a介导的脂肪酸的氧化，故可引起肝脏脂代谢失调［31］。有研究表明抗精神病药物导致SREBP、靶基因在原代小鼠的肝细胞表达失调［32］。Liu X等［33］解释了奥氮平直接引起雌鼠SREBP和SREBP调控的血脂相关基因转录激活，激活SREBP-1c调控转录系统，然后导致相关基因持续刺激脂肪酸生成，直至治疗的12 h后。总之，非典型抗精神病药物通过调节肝脏中的SREBP能直接影响脂代谢基因的表达，进而导致血脂代谢异常。

1.7 脂蛋白脂肪酶（LPL） 血浆甘油三酯以脂蛋白的形式运输。肝脏或肠道产生甘油三酯脂蛋白（TRL）通过CM及VLDL转运进入循环。TRL进入血液与脂肪组织、骨骼肌、心肌或其他组织的毛细血管内皮细胞表面的LPL有关。LPL水解甘油三酯脂蛋白的甘油三酯产生甘油和脂肪酸。CM及VLDL通过影响LDL受体或直接作用于肝细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖转运肝脏代谢产物。血浆甘油三酯的水平取决于肝脏和肠道的产生及分解。目前，已有研究［6］解释了非经典抗精神病药物影响肝内脂肪的平衡的机制。脂肪分解是TRL清除的关键，LPL是该过程的限速酶。非经典抗精神病药物影响LPL的表达，从而影响血浆甘油三酯的分解［31］。故LPL表达失调可能是非经典抗精神病药物引起血脂代谢异常的机制之一。

1.8 胰岛素抵抗（IR） 有研究表明胰岛素抵抗可引起血脂异常［31］。也有研究证明非典型抗精神病药物可能会增加脂肪组织（特别是内脏脂肪组织）脂肪生成、分化、增生，促炎介质分泌，胰岛素抵抗和减少脂肪组织脂解作用［34］。胰岛素可以通过刺激SREBP-1c激活脂肪酸、TG合成所需基因的转录，直接增强肝脏对VLDL的合成，增高血浆TG和LDL-C水平；胰岛素也可通过影响LPL活性，从而抑制脂肪细胞中脂肪的分解，进一步增加TG及LDL水平。有研究表明胰岛素抵抗时，载脂蛋白B合成增多，从而VLDL增加，TG增加。总之，非经典抗精神病药物可通过导致胰岛素抵抗间接引起脂代谢异常。

1.9 松弛素 松弛素3（RLN3）已经被证明在胰岛素或松弛素家族成员中扮演调节食欲和控制体质量的作用［35］。有研究发现松弛素多态性和高胆固醇、肥胖、糖尿病相关，松弛素3刺激松弛素3受体1（RXFP3）和2（RXFP4），导致腺苷酸环化酶减少，而环磷酸腺苷增加，进而引起糖脂代谢异常。目前研究认为RXFP3影响摄食和肥胖。编码RLN3和RXFP3、RXFP4的基因分别是染色体19q13、5q13和1q22。肥胖易感基因为染色体19q13.3、5q13.2-3和1q21-22。可见，RLN3、RXFP3、RXFP4与抑制摄食、体质量增加相关。RLN3基因多态性（rs42868、rs7702361、rs1982632）与高脂血症有显著相关性。RXFP3基因多态性（rs7702361）和RXFP4基因多态性（rs1126442）分别与肥胖和BMI相关。有研究证明［35］血浆松弛素3与抗精神病药物呈正相关，故推测松弛素3可能是非经典抗精神病药物引起血脂异常的机制之一。

1.10 催乳素与性激素 有研究表明［9］催乳素及性激素代谢紊乱均可促进食欲及脂肪沉积，导致血脂代谢异常。非经典抗精神病药物均对D受体有阻滞作用，影响黒质-纹状体通路催乳素的分泌，进而影响机体对胰岛素的敏感性，形成胰岛素抵抗，导致血脂代谢异常；同时，催乳素可影响性激素分泌，使女性雌二醇／雄激素比率失调及黄体酮水平降低，雌二醇可降低LPL活性，抑制脂肪生成，促进脂肪分解，促进脂肪酸释放，而黄体酮有抗雌激素的作用。故长期口服非经典抗精神病药物可通过影响催乳素及性激素的分泌而影响血脂代谢。

2 对非经典抗精神病药物引起血脂异常的干预措施

2.1 健康教育 向患者及家属进行宣教，接受医生给予的治疗方案，提高其治疗依从性。可以以小组宣教、印发卡片、微信互动的形式开展。帮助患者及家属认识到控制饮食、加强运动、按时服药、自我监测的重要性，从而形成良好的饮食及生活习惯。

2.2 饮食及运动 依据患者的需求制定饮食方案，限制能量摄入，减少高脂、高糖、高盐、高热量食物的摄取。鼓励患者参加有氧运动，如慢跑、快走、健身操、游泳、打球等，每天至少坚持30 min。运动时要求心率达到最大心率的60%～90%或达到70%的储备心率［36］。

2.3 药物治疗

2.3.1 换用对血脂代谢影响小的抗精神病药 有研究表明氯氮平、奥氮平对糖脂代谢影响最大，其次是喹硫平和利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮及氨磺必利对糖脂代谢影响最小［36］，可以选用对患者糖脂代谢影响最小的抗精神病药物，如阿立哌唑、齐拉西酮及氨磺必利。

2.3.2 他汀类药物 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，相当于内源性胆固醇在肝脏及其他脏器中合成的拮抗剂，可以抑制胆固醇的合成，降低血TC、TG和LDL-C，对HDL-C亦有轻度升高作用，具有代表意义的是阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。

2.3.3 二甲双胍 有研究表明［37］二甲双胍可抑制胆固醇的合成和贮存，从而降低TG、TC、LDL，直接降低血脂，而且二甲双胍可以抑制肝糖原输出，促进周围组织对葡萄糖的利用，改善胰岛素抵抗，间接改善血脂异常。也有研究表明二甲双胍可以影响IGF-1的活性，进而可以改善胰岛素抵抗及血脂异常［38］。

2.3.4 其他药物 有研究［31，34，39～41］提出可以用ω-3脂肪酸、托吡酯、B受体增敏剂（罗格列酮）、多巴胺受体抑制剂（金刚烷胺）、5-HT再摄取抑制剂、阿片受体拮抗剂（纳曲酮）、维生素D3等药物治疗，但临床上并未得到广泛的应用。

3 结语

综上所述，非典型抗精神病药物可以通过多种神经—内分泌通路影响机体血脂代谢，从而引起血脂异常，大幅度地降低了患者的生活质量，影响患者的服药依从性。本文总结了临床上对非经典抗精神病药引起血脂异常的常见的干预措施，这些措施不但可以减少精神病患者伴发血脂异常的风险，同时能降低治疗成本，提高患者服药依从性。但由于第二代抗精神病药物引起血脂异常的机体机制尚不明确，故干预措施存在一定的局限性。因此，非经典抗精神病药物引起血脂异常的机制值得进一步探讨。

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A

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2015－06－05）

1.163712 黑龙江大庆，哈尔滨医科大学（大庆校区）精神卫生学院 2.大庆市第三医院

姜文海，硕士研究生导师，主任医师，E-mail：1170831637@qq.com