蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血研究进展*

闫 聪，刘 耀 综述，高 成 审校(哈尔滨医科大学附属第一临床医学院，哈尔滨 150001)



·综 述·

蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血研究进展*

闫 聪，刘 耀 综述，高 成△审校(哈尔滨医科大学附属第一临床医学院，哈尔滨 150001)

蛛网膜下腔出血； 迟发性脑缺血； 发病机制

动脉瘤破裂导致的蛛网膜下腔出血(SAH)是一种病死率极高的疾病，幸存者大多终生伴有神经功能的障碍、迟发性脑缺血(DCI)，导致患者生存质量严重下降。DCI是多因素共同作用的结果，最近有研究证实炎性反应、血脑屏障(BBB)的破坏、细胞凋亡、脑自身调节失衡、微血管痉挛、氧化应激等因素均有参与DCI的形成。本文将对当前DCI机制研究的进展进行综述，并介绍当前治疗SAH后脑血管痉挛(CVS)和DCI的主要措施及一些新的策略。

据报道，在美国SAH的年发生率大约是9/10万，而全世界每年大约有60万名动脉瘤患者，其中以年轻患者居多，病死率高，社会负担重[1]。近些年对SAH及DCI的研究取得了巨大的进展，SAH患者的临床管理水平有了极大的提高，动脉瘤夹闭和血管内栓塞等手术的快速发展及尼莫地平的临床应用，也大大降低了SAH患者的病死率[2]。但是，目前临床上患者仍存在着不同程度的神经和认知功能缺失的情况[3]。DCI被认为是SAH患者不良预后的最主要原因，其发生率占SAH患者的40%[4]。

DCI指SAH后初期无脑缺血表现，3 d后出现与某一动脉狭窄或闭塞相一致的神经功能缺损，可发展至脑梗死，导致永久性神经功能缺陷，增加SAH患者的病死率和致残率[5]。DCI有着复杂的病理生理机制，过去认为造影性脑血管痉挛是SAH后DCI的主要原因，但是靶向脑血管痉挛的治疗并不能降低DCI的发生和改善患者的预后。这表明DCI的发病机制非常复杂，是由多种因素共同作用的结果。

1 DCI发病机制

DCI发生机制尚不明确，可能涉及多种因素。张元隆等[6]曾对SAH后脑血管痉挛、微血栓、皮层扩散抑制、微循环障碍等因素在DCI中的作用进行过中文综述。最近有文献报道，脑血流自身调节失衡、氧化应激、炎性反应、BBB破坏及细胞凋亡等因素也与SAH后DCI有关。另外，代谢、遗传和表观遗传的改变等生理和遗传因素也会导致DCI[7]。本文主要从以上方面对SAH后DCI的发病机制进行综述。

1.1 脑血流自身调节失衡 脑血流自身调节是指脑灌注压发生改变时,脑血管维持血流量相对稳定的能力[8]。动脉瘤破裂致SAH后颅内压急剧升高，当达到收缩压水平时，就会出现脑循环骤停，若骤停时间过长或者损伤较重就会导致短暂性全脑缺血。全脑缺血会激发一系列病理生理级联反应，即早期脑损伤，其涉及的许多机制都会导致内皮细胞功能障碍，因此脑血流自身调节功能出现障碍。许多实验已经证实多种分子通路在SAH的急性期被激活，才最终导致了脑血流自身调节功能失衡，这些机制主要包括一氧化氮通路的破坏、超氧化物生成增加和前列腺素合成减少等。另外，有实验发现，SAH后CVS并不会减少远端脑血流，除非存在其他的损伤机制，比如血压下降等。这些结果恰巧证实Harper的双重控制假说，即痉挛血管远端部分的自身调节性扩张代偿近端痉挛造成的血流减少[9]。然而这种代偿能力是有限的，当灌注压下降或者代谢需求增加使得血液和营养物质供不应求时，就会导致缺血脑损伤。Budohoski等[10]在一项前瞻性实验中研究早期脑血流自身调节失衡能否作为预测SAH后DCI的指标，实验采用近红外线光谱和经颅多普勒超声技术检测相关指标，发现早期脑血流自身调节失衡仅在SAH后5 d就可以明显增加DCI风险。Jaeger等[11]在另一项前瞻性实验中研究脑血流自身调节和SAH后预后的关系，脑组织氧分压反应性指数(ORx)评价脑血流自身调节功能，Glasgow 预后评分标准鉴定SAH后6个月的神经功能预后情况。实验结果同样证实预后不良的患者ORx较高，还发现随着脑血流自身调节功能越来越差，SAH患者神经功能障碍逐渐加重。临床随机对照研究发现脑自身调节障碍的持续时间越短，DCI和血管痉挛的发生率就越低。

1.2 氧化应激 机体内自由基的水平超过了脑组织抗氧化能力范围时就会导致氧化应激。氧化应激会导致细胞和血管结构的过氧化、蛋白氧化、DNA断裂，抑制线粒体电子传递链，进而通过激活一系列凋亡和坏死通路诱导内皮损伤和BBB破坏。羟基、过氧亚硝酸盐、超氧阴离子、过氧化氢、一氧化氮和单线态氧等自由基水平在SAH后明显升高，在DCI存在和神经功能衰退时更高[12]。其涉及机制主要包括两个方面：一是血红蛋白的自动氧化，一氧化氮合酶和还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的异常活动及缺血性电子传递链破坏引起线粒体中超氧阴离子释放等机制导致的自由基生成增加[13]；二是超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化物酶和过氧化氢酶等抗自由基系统在SAH后表达下调。Karaoglan等[14]报道了一种酪氨酸激酶抑制剂-白藜芦醇，它通过降低脂质的过氧化作用和增加超氧化物歧化酶的表达提高大鼠SAH后的神经保护作用。Ersahin等[15]通过枕大池单次注血法制作大鼠的SAH模型，然后给予一种强的抗氧化剂-褪黑激素，研究该药的神经保护作用。结果表明褪黑激素不仅能降低SAH后氧化应激的程度，还能有效减轻BBB的破坏和改善神经功能预后。

1.3 炎性反应 编码炎性相关蛋白(炎性相关细胞因子)在SAH后表达增加，同时表达增加的还有细胞增殖和细胞周期相关蛋白、信号转导相关蛋白、促凋亡蛋白及膜受体、细胞外基质成分和细胞黏附分子。大多数关于SAH炎性的研究都集中在其对造影性血管痉挛的作用。痉挛的动脉周围有许多炎性细胞和免疫球蛋白浸润，白细胞可能是穿过血管壁浸润到蛛网膜下腔中的血块，进而增加内皮素和炎性细胞因子的表达，从而触发氧化应激。

血红蛋白可能介导SAH后脑损伤，由于天然蛋白触珠蛋白结合血红蛋白并且减低其毒性，已有研究开始研究触珠蛋白在SAH中的作用。人类触珠蛋白基因有两种等位基因形式，Hp1和Hp2。Hp1基因型与抗炎和血管舒张的联系比Hp2更密切。有研究表明Hp2基因型的小鼠血管痉挛的发生率和蛛网膜下腔中巨噬细胞、中性粒细胞的数量比Hp1型基因的小鼠高。

甲泼尼龙的随机临床试验结果表明患者DCI发生率没有降低，但是神经功能预后明显改善，由此可见炎症可能并非直接参与DCI的病理生理过程[16]。也有人认为炎症可能在脑卒中发挥有益的作用，所以单纯追求非特异性抗炎可能并非明智之举，但是在蛛网膜下腔出血中目前尚未见报道。

1.4 血脑屏障的破坏和细胞凋亡 脑微血管和毛细血管内皮细胞之间的连接非常紧密，是BBB的主要组成成分；脑表面的大动脉与脑组织之间也存在血动脉壁屏障，紧密连接较少，但是功能同样重要。SAH后不仅BBB破坏，血动脉壁屏障同样被破坏。Guo等[17]在大鼠的视交叉前池注血诱导SAH模型中发现海马区MMP-9表达上调，并证实MMP-9通过诱导层粘连蛋白降解破坏BBB。Edvinsson等[18]同样证实SAH后MMP-9的mRNA和蛋白水平均上调，但是大鼠体内给予Raf抑制剂SB386023-b后MMP-9表达下降，BBB通透性下降，并且证实MEK-ERK1/2(Raf下游)信号通路的下游就是MMP-9。Beg等[19]在大鼠SAH后6 h就给予MEK-ERK1/2抑制剂，实验结果表明SAH后48 h减少的脑血流得以恢复，缩血管性的ETB和5-HT1B表达均下降，血脑屏障破坏减轻，神经功能障碍也有所减轻。

激活凋亡通路也会导致全脑DCI，其凋亡机制的始动因素可能为SAH引起的急性脑损伤。颅内压的急剧升高导致脑血流的失代偿会造成脑灌注压的下降，从而激活应激反应转录调控蛋白缺氧诱导因子-(HIF-)，HIF-诱导BCL2和BNIP3表达增加，通过线粒体释放细胞色素C促进细胞凋亡。有实验通过使用小干扰RNA废除促凋亡蛋白PUMA的活性，结果BBB破坏程度减轻，病死率降低，神经功能也得到了一定程度的改善[20]。

2 DCI的预测

有文献报道脑脊液中内皮素-1、IL-6和凝血酶活化的一些标记有助于预测SAH后DCI。血清标志物，包括TNF、IL-6、磷酸化的轴突神经丝重链、基质金属蛋白酶、血管性血友病因子、血管内皮生长因子、黏附分子选择素等，都已被证实和DCI有关，但是没有一项被最终确认。近期前瞻性研究结果表明脑自身调节可以作为预测SAH后DCI和长期预后的指标。

3 治疗策略

DCI的治疗原则是尽可能地减少影响脑组织血氧和血糖供应的因素，尽可能地减少使脑组织对血氧和血糖需求增加的因素；尽量维持脑组织生理需求的变化。

3.1 靶向造影性血管痉挛 目前大量的动物实验及临床试验均将DCI治疗的研究焦点集中在造影性血管痉挛上，取得了一定的研究成果。尼莫地平、克拉生坦、法舒地尔、丹曲林、亚硝酸钠等均被用于临床随机对照试验的研究，他们通过不同的作用机制舒张SAH后痉挛的血管，然而Meta分析结果发现仅仅尼莫地平能够降低DCI和迟发性神经功能障碍的发生。另外研究发现鞘内给予纤溶药、抗炎药及血管舒张剂均能减少造影性血管痉挛、迟发性神经功能缺失、脑积水和不良预后的发生[21]。

3.2 快速清除蛛网膜下腔血液 蛛网膜下腔的血液裂解产物参与SAH后CVS和DCI的形成，因此快速清除蛛网膜下腔残留的血液可能有利缓解DCI的形成，改善神经功能。Aydin等[22]对70名动脉瘤术后患者进行腰椎穿刺操作，观察发现迟发性脑梗死发生率明显降低，并且与释放的脑脊液体积有关。

3.3 挽救性治疗 目前认为发展为DCI的患者理想的治疗方案是血液动力学疗法和血管内成形术等挽救性治疗措施，其中血液动力学治疗方法以3H疗法(hypervolemia,hemodilution,hypertension)为典型代表，但是越来越多的证据表明3H疗法并不能明显改善SHA患者的临床预后。虽然临床经常应用气囊血管成形术和动脉注射血管舒张剂等方法治疗DCI，但是鲜有临床随机试验评价其治疗后的神经功能改善情况。

3.4 雌激素治疗 在中枢神经系统，雌激素具有舒血管作用和神经保护作用，其中舒血管机制包括激活内皮一氧化氮合酶、抑制诱导型一氧化氮合酶和降低内皮素-1的合成；同时雌二醇还能通过增加硫氧还蛋白和神经珠蛋白表达、复苏AKT通路、抑制腺苷A2a受体表达等机制发挥其神经保护作用，从而保护神经元，抑制凋亡、氧化应激和炎性反应。同时，由于雌激素的多效性符合DCI联合治疗的策略，因此该方法备受推崇。然而雌激素也有许多不良反应，如癌症、痛经、肺栓塞、卒中等，仍然需要进一步研究雌激素的药理药效学，为治疗SAH后CVS和DCI，改善神经功能预后提供新的方向。

3.5 清蛋白和促红细胞生成素治疗 清蛋白具有神经保护作用，人类观察性研究发清蛋白可以减少DCI发生，改善预后。在一项开放性药物剂量递增试验中，受试者静脉注射人清蛋白，观察发现SAH患者每天耐受量高达1.25 g/kg，且该剂量有改善预后的趋势[23]。Tseng等[24]报道促红细胞生成素可以降低SAH后CVS的严重程度和缩短自身调节失衡的持续时间，从而减少DCI的发生、改善预后。有研究同样认为促红细胞生成素能够降低CVS的严重程度，改善预后，但是对CVS的发生率并无明显的影响。

3.6 其他治疗策略 除此之外，他汀类药物、镁剂、西洛他唑等多效性药物也被用于研究治疗SAH后DCI及改善患者神经功能预后，虽然取得一部分成功，但是仍然存在许多问题需要解决。回顾性分析评价抗血小板药物辅助动脉瘤栓塞术治疗破裂动脉瘤的效果，结果表明，该方法虽然可以降低血栓的形成，但是对改善神经功能并没有太大作用。

4 小 结

DCI的发生机制非常复杂，为多种因素共同作用的结果，现在研究虽然证实了造影性血管痉挛、脑自身调节失衡等因素参与了DCI的发生，但是可能还涉及其他的未知因素。阐明DCI的发病机制对提高治疗的效果、改善SAH的患者预后有着重大的临床意义，尽管尼莫地平的使用，动脉瘤患者早期处理，神经重症监护等有效治疗措施大大改善了患者的神经功能及提高了生存率，但是DCI的机制及治疗等许多问题并未完全解决，鞘内药物注射清蛋白、雌激素、丹曲林及西洛他唑等多效性药物的应用或许是新的治疗方向，将有待于进一步的研究。

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国家自然科学基金资助项目(31371708、31372268)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.16.073

A

1672-9455(2015)16-2470-04

2015-01-25

2015-03-20)

△通讯作者，E-mail:gaocheng7730@163.com。