14-3-3蛋白功能的研究进展*

唐 韬 综述,孟 峻 审校(.内蒙古医科大学202级研究生，呼和浩特 00059；2.内蒙古医科大学附属医院检验科，呼和浩特 00050)



14-3-3蛋白功能的研究进展*

唐 韬1综述,孟 峻2△审校(1.内蒙古医科大学2012级研究生，呼和浩特 010059；2.内蒙古医科大学附属医院检验科，呼和浩特 010050)

14-3-3蛋白； 细胞周期调控； 二聚体； 蛋白磷酸化； 信号转导

14-3-3蛋白家族是一组高度保守的可溶性酸性蛋白质，相对分子质量为(28～33)×103，广泛分布于各种真核细胞中。14-3-3蛋白有多个亚型，并且各亚型都有其特殊的功能,通常形成同二聚体或异二聚体而发挥作用，能够特异性地与磷酸化丝氨酸或苏氨酸肽段结合，参与多种信号转导途径。14-3-3蛋白参与细胞内众多的重要生命活动过程，功能涉及到细胞周期调控、信号转导、细胞凋亡、细胞生长、肿瘤生长、应激反应、疾病发生等诸多生理、病理过程。14-3-3蛋白通常作为一种“接头蛋白”或“伴侣蛋白”在细胞核与细胞质之间传递，调节与之结合的靶蛋白功能。现阐述14-3-3家族成员的结构、分型、功能等，并研究14-3-3蛋白与某些疾病的关系，综述如下。

1 14-3-3蛋白家族

14-3-3蛋白是一类广泛存在于真核生物体内、相对分子质量为(28～33)×103的酸性蛋白质[1]。14-3-3蛋白家族成员是1967年由Moore 和Perez首次在哺乳动物的脑组织中发现并证实,按照蛋白质的系统分类命名为14-3-3蛋白。随着对14-3-3蛋白的深入研究，发现其不仅是一种存在于脑组织中的蛋白，而且也广泛存在于其他各种组织中。14-3-3蛋白高度保守,在哺乳动物中发现7个家族成员,分别是β、γ、ε、σ、ζ、τ、η，并且由7个不同的基因编码，果蝇、酵母只有2种基因编码，植物有15种基因编码14-3-3蛋白[2]。14-3-3蛋白自我聚集成同或异二聚体,一些家族成员如σ和γ偏嗜形成同二聚体,其他家族成员如ε偏嗜形成异二聚体。14-3-3 γ是存在高尔基体的主要亚型，与蛋白分泌及传递有关，而14-3-3 ε更普遍地与其他蛋白结合介导信号转导。14-3-3二聚体能和细胞内的许多蛋白质相互作用,包括转录因子、生物合成酶、骨架蛋白、信号分子、凋亡因子和肿瘤抑制因子。功能涉及到细胞生长、细胞周期限制点调控、肿瘤生长、细胞凋亡、信号转导、蛋白转运、应激反应、疾病发生等诸多生理、病理过程。14-3-3蛋白能和许多具有特殊磷酸化的丝/苏氨酸结合活性的蛋白质相互作用。14-3-3结合蛋白有2个高亲和14-3-3蛋白结合域:RSXpSXP(mode 1)和RXXXpSXP(mode 2),pS代表磷酸化的丝氨酸或苏氨酸，X指除半胱氨酸以外的任何一种氨基酸。另外14-3-3蛋白能结合RXXpSX-C00H模序，还可结合非磷酸化GHSL和WLDLE模序，也就是说,并不是所有依赖磷酸化的位点都遵守这些模序,并不是所有的相互作用都依赖磷酸化[3]。但是，通常与14-3-3蛋白相结合的靶蛋白都具有丝氨酸或苏氨酸位点，14-3-3蛋白以其特有的保守模序与被磷酸化的丝氨酸或苏氨酸相结合，从而调节靶蛋白的生理活性。到目前为止，已经鉴定出超过300种14-3-3人类结合蛋白，而且还有继续增多的趋势[4]。

2 14-3-3蛋白的结构和结合特点

14-3-3蛋白是杯形或C字形同源或异源二聚体结构，基因序列高度保守。最早确定的14-3-3蛋白结构是14-3-3τ和14-3-3ζ，晶体结构显示其是高度螺旋的二聚体蛋白，每个单体有9个反向平行的α-螺旋组成，分别形成N端和C端结构域。每个单体都有一个兼性(双亲性)的沟槽，作为配体结合通道。沟槽位于杯形14-3-3蛋白的中心，形成2个带负电荷的通道，在通道的内表面，所有14-3-3亚型的残基都是不变的，而可变的残基却位于蛋白的外表面。N端域形成二聚体的表面和通道的底面，C端域形成通道的两侧，C端域在所有14-3-3亚型之间是高度可变的，而通道中心内表面的N端域却是高度保守的，在蛋白外表面的N端域是可变的，这些残基对蛋白二聚体的形成具有重要作用，对形成同源或异源二聚体的数量有所限制。这种通道可以识别靶蛋白的共同特征，而14-3-3蛋白每一种亚型都会与不同的靶蛋白相结合，可见这种结合的多样性一定与位于14-3-3蛋白外表面的残基有关。14-3-3蛋白有多个亚型，并且各亚型都有其特殊的功能,它们通常形成同二聚体或异二聚体发挥作用,二聚体对于14-3-3蛋白的稳定性和功能的发挥是完全必要的[5-6]。每个二聚体都有2个结合“口袋”，因此可以同时和2个模序结合，14-3-3蛋白与其他磷酸化蛋白结合的“口袋”具有高度保守性[7]。磷酸化的丝氨酸或苏氨酸的磷酸基通过盐桥和侧链的Arg-56、Arg-127、Lys-49结合，通过氢键和Tyr-128的羟基结合。磷酸化多肽链在脯氨酸处折返形成顺式构象，使蛋白的其余部分移出“口袋”。当Ser-58磷酸化后14-3-3蛋白由二聚体转变成单体，单体蛋白不稳定，在结合和调节磷酸化蛋白时活性降低或者是完全失去活性，如14-3-3蛋白的抗凋亡作用则完全依赖于其二聚体形式[8-9]。一般与14-3-3结合的蛋白都有2个结合位点，一个是高亲和力结合位点，另一个是低亲和力结合位点，当14-3-3的一个单体与高亲和力结合位点相结合时，可以促进另一个单体与低亲和力结合位点相结合，从而稳定14-3-3靶蛋白复合物。Yaffe等证明拥有2个与14-3-3结合位点的蛋白与14-3-3的结合力是只有一个结合位点的30倍。而实际上，两结合位点的结合方式是14-3-3蛋白与其靶蛋白结合从而调节生命活动的最为普遍的方式。14-3-3蛋白除了与磷酸化的蛋白相结合外，也可与非磷酸化的蛋白相结合，这些蛋白与14-3-3结合的位点与磷酸化蛋白与14-3-3结合的位点相同，并且可与磷酸化蛋白竞争性地与14-3-3结合。实际上，非磷酸化蛋白与14-3-3的结合只占非常低的比例。

3 14-3-3蛋白的功能

14-3-3蛋白一般通过以下几种方式行使功能：(1)通过改变靶蛋白的构像来调节其功能。(2)通过调节靶蛋白在细胞中的定位调节其功能。(3)作为脚手架锚定一个蛋白以接近另一个蛋白。在大多数情况下，14-3-3蛋白和被某个特异的激酶磷酸化蛋白的结合导致蛋白酶活性被激活或抑制，阻止降解，胞浆隔离，核滞留，促进或者阻止蛋白修饰。14-3-3蛋白是许多细胞进程的重要调节因子,如信号转导和应激反应、凋亡、转录调控、细胞黏附与运动的协调与配合。

3.1 14-3-3蛋白在细胞周期中的调节作用

3.1.1 14-3-3蛋白对G2/M过渡期的调节 哺乳动物cdc25蛋白家族是一种双重蛋白磷酸酶，包括cdc25A、cdc25B、cdc25C，对细胞分裂具有重要的调节作用。cdc25在细胞周期调控中最重要的功能就是使cdc2/cyclinB1复合物中的cdc2的残基Thr-14和Tyr-15去磷酸化，从而启动有丝分裂,完成G2/M期的转变[10]。最早是在粟酒裂殖酵母中发现14-3-3蛋白对细胞周期的调节作用，粟酒裂殖酵母有2个14-3-3基因，分别是rad24和rad25，其编码的2个14-3-3蛋白是G2/M检测点所必需的。未受损的细胞，缺失rad24和rad25将导致细胞提前进入有丝分裂，而且细胞变得越来越小。在哺乳动物的细胞，细胞进入有丝分裂的前提条件是激活cdc2蛋白激酶，在S-G2期和DNA损伤后，cdc2残基Thr-14和Tyr-15被WEE1和 MYT1/MIK1激酶磷酸化而使cdc2蛋白激酶活性被抑制，细胞停滞在S期或 G2期。研究发现，人cdc25C的Ser-216被CHK1、CHK2或者C-TAK1激酶磷酸化后与14-3-3结合,14-3-3屏蔽了cdc25C的核定位序列,导致cdc25C定位于细胞质。当cdc25A的Ser178、Thr507被CHK1激酶磷酸化后与14-3-3蛋白结合,致使cdc2/cyclinB的活性被抑制。人cdc25B的Ser323被磷酸化后与14-3-3蛋白结合,从而阻止cdc2/cyclinB接近cdc25B的催化位点,且抑制cdc25B的催化活性。cdc25B能和不同的14-3-3亚型结合,通过酵母双杂交实验表明,cdc25B能和14-3-3β、ζ、η相互作用,且能在体内和ζ、η相互作用。Uchida等研究显示,14-3-3β和ε偏嗜结合cdc25B-Ser323,而14-3-3σ偏嗜结合cdc25B-Ser216,结合14-3-3β和ε能改变cdc25B的亚细胞定位,但14-3-3σ结合cdc25B的作用还不太清楚[11]。

3.1.2 14-3-3蛋白对G1/S过渡期的调节 14-3-3蛋白对G1/S过渡期有好几种调节机制。cdc25磷酸酶能调节CDK复合物的活性，最关键是G1/S的过渡，14-3-3蛋白结合并负性调控cdc25磷酸酶活性。cdc25A是细胞进入S期的中心调节因子，能使CDK2的抑制性磷酸位点的Thr-14和Tyr-15脱磷酸，其和14-3-3结合被隔离于胞浆而失活[12]。另外，Laronga证实14-3-3σ能和G1期特异的CDK2、CDK4激酶直接结合，这种相互作用也可能由p107、p130、p21CIP1、p27KIP1、p57KIP2细胞周期调节因子作介导。这种相互作用并不依赖靶蛋白的磷酸化，而且CDK2和CDK4都不包含保守的14-3-3结合域。p27KIP1通过抑制cyclin E-CDK2复合物而使细胞阻滞于G1期，14-3-3蛋白也可能和CDK 直接相互作用而抑制p27KIP1，p27KIP1的定位是通过其被磷酸化后与14-3-3结合而实现。p27KIP1的Thr198被AKT磷酸化后与14-3-3ε、τ、η结合，p27KIP1定位于细胞质。p27KIP1的Thr157被AKT磷酸化后与14-3-3β、γ、ε、ζ、τ结合，导致其胞浆重新定位和细胞周期进程的改变。另外，最近有研究报道，14-3-3蛋白在G1/S过渡期的另一个作用是14-3-3τ能促进依赖MDM2而不依赖泛素的Cdk的抑制剂p21的降解，进而促使细胞从G1期进入S期[13]。

3.1.3 14-3-3蛋白对与细胞周期相关的转录因子的调节 14-3-3蛋白除了能调节激酶和磷酸酶的活性外，还能调节转录因子的活性，以影响细胞周期。由γ射线引起的DNA损伤后，转录因子p53-Ser376被一种未知的磷酸酶脱磷酸,磷酸化的Ser378和14-3-3γ、ε、τ结合，增加或提高了序列特异的DNA和p53结合。Ser378位点的突变并不影响DNA和p53的结合，但是作为折中超激活p21，降低了诱导G1期阻滞的潜力。DNA损伤后，14-3-3σ本身也能结合并且激活p53。有学者认为14-3-3σ能阻止由Mdm2介导的泛素化和p53的核输出，因此增强或提高了由p53诱导的超激活。还有另外一种机制，即14-3-3调节p53的活性。MDM2相关蛋白MDMX是调节p53功能的关键调节因子，DNA损伤后MDMX-Ser367被诱导磷酸化，14-3-3结合MDMX，促进MDM2使MDMX的泛素化，MDMX降解，导致p53的激活[14]。FOXO蛋白是属于叉头转录因子家族，通过超激活p27/KIP1基因介导细胞周期阻滞于G1期。有研究报道叉头转录因子FOXO3α(也称FKHRL1)的 Thr-32和Ser-253位点被AKT激酶磷酸化后和14-3-3ζ结合，随后定位于胞浆，下调p27基因表达[15]。

3.2 14-3-3影响靶蛋白亚细胞定位 14-3-3蛋白在不同的细胞中其定位也有所不同。在大多数细胞中，14-3-3主要分布在细胞质，与很多胞质信号转导蛋白结合。有研究显示14-3-3蛋白通过活跃的转运在细胞核内外进行快速的穿梭，其依赖于Crml-输出机制。14-3-3蛋白与已经磷酸化的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)结合，导致其从细胞核到细胞质的重新定位。就其原因是因为14-3-3与之结合屏蔽了结合位点附近的核定位序列(NLS)。此外，对蛋白磷酸酶cdc25B的研究也证明了cdc25B有一个核输出序列(NES)和一个核定位序列(NLS)。当细胞周期限制点激酶磷酸化cdc25B的Ser-149位点时，14-3-3与cdc25B结合，屏蔽了cdc25B的核定位序列(NLS)(大约在cdc25B氨基酸的第335～354位点)，因而触发了cdc25B的核输出[16]。而在小鼠卵母细胞由GV期向GVBD过渡时，cdc25B从细胞质进入细胞核，使cdc2/cyclinB复合体发生去磷酸化并激活，从而使小鼠卵母细胞恢复减数分裂，提示细胞质中14-3-3蛋白和cdc25B结合[17-18]。

4 14-3-3蛋白的自身调节

尽管14-3-3蛋白能调节细胞内与之结合的蛋白活性，然而其自身的活性也会受到调控。首先，编码14-3-3蛋白的基因转录具有不稳定性，如DNA损伤，人14-3-3σ被诱导产生，应激时酵母编码14-3-3的基因BMH1和BMH2的表达会发生改变。其次，14-3-3蛋白在多个位点可被磷酸化，多个蛋白激酶，如PKB/Akt、PKCζ、casein1、依赖鞘氨醇的蛋白激酶已被证实能磷酸化14-3-3蛋白，磷酸化的14-3-3蛋白和Raf蛋白激酶的结合减少或降低。有研究数据显示，在高尔基体YSK1蛋白激酶能磷酸化14-3-3ζ[19]。最新的研究报道JNK激酶能磷酸化14-3-3蛋白，导致14-3-3蛋白与Bax复合体的分离，而Bax可原始启动JNK依赖性凋亡[20]。有学者研究表明，二聚体14-3-3ζ的Ser-58位点被磷酸化后，导致二聚体解聚，成为单体。还有研究显示AMP和Ca2+影响和调节14-3-3蛋白的活性。

5 14-3-3蛋白与人类疾病

5.1 14-3-3蛋白与肿瘤的关系 14-3-3蛋白涉及许多细胞内的进展，在人类疾病的发生、发展中起着重要的作用。14-3-3的各种亚型中，研究最为清楚的是14-3-3σ和癌症的关系，14-3-3σ是肿瘤抑制因子[21]。在多种肿瘤中，14-3-3σ基因通过CpG甲基化而使该基因沉默，因而导致肿瘤的发生。还有一些实验结果提示14-3-3蛋白是潜在的癌基因，过表达14-3-3蛋白还不能和某种特定的疾病相联系，然而有众多研究报道某种特定的癌中14-3-3蛋白表达增加，如在非小细胞肺癌、口腔鳞状细胞癌、胃癌、乳腺癌、乳头瘤病毒诱导癌14-3-3ζ表达都增加[22]。最近的研究发现14-3-3ζ表达增加与抗癌药物(他莫昔芬的药物)抵抗有关，他莫昔芬下调microRNA miR451的表达，诱导14-3-3ζ表达增加[23]。通过14-3-3ζ-siRNA的治疗发现头颈癌、肺癌、扩散的大B淋巴细胞癌对诱导凋亡药物的敏感性增加[24]。除了14-3-3蛋白表达的这些变化外，癌细胞所处的环境也能影响14-3-3蛋白的表达。尽管这些研究提供了一些14-3-3蛋白和癌症的相互关系，但是14-3-3蛋白表达增加或减少对癌症的发生、发展还有待于全面的检测和了解。

5.2 14-3-3蛋白与神经系统疾病的关系 有实验证据显示14-3-3蛋白与阿尔茨海默病(AD)、帕金森综合征(PD)、Miller-Dieker综合征(MDS)的发生高度相关。检测MDS患者显示，编码14-3-3ε的基因缺失，患者有严重的神经元迁移缺陷而导致的极重度神经发育迟滞及癫痫症。NUDEL蛋白通常在被磷酸化后与14-3-3ε结合，但MDS缺失14-3-3ε引起NUDEL蛋白的错误定位，最终致使MDS的发生。脊髓小脑性共济失调1型是一种常染色体显性遗传的神经退化疾病，由CAG重复延伸并导致ataxin1蛋白具有一个异常的多谷氨酰胺聚集区，14-3-3结合并能稳定ataxin1蛋白，从而调节ataxin1蛋白的神经毒性，两者结合减缓了ataxin1蛋白的降解[25-26]。在AD脑组织中的神经纤维缠结是由含有超磷酸化的Tau蛋白的成对螺旋微丝组成，这种微管结合蛋白的超磷酸化可阻止其正常功能，导致微管解聚以致神经变性[27]。14-3-3蛋白和Tau蛋白结合可能改变了Tau蛋白的构象，使之更易磷酸化，并且使超磷酸化的蛋白免于去磷酸化，所有的这些更促进了神经纤维缠结的形成。AD和唐氏综合征患者的多个脑区发现14-3-3ε、γ表达增加，PD患者的脑细胞Lewis小体中也可见大量的14-3-3蛋白存在。Lewis小体的主要成分是α-突触核蛋白，其过表达导致神经元细胞的死亡，14-3-3ε、γ、τ的过表达能抑制α-突触核蛋白的聚集，降低毒性，由此可见14-3-3蛋白在PD中具有降低α-突触核蛋白的毒性且保护神经元的作用[28-29]。

6 展 望

14-3-3蛋白通过与靶蛋白的磷酸化结合、脱磷酸化解离来调节细胞周期，参与不同的细胞信号转导途径，调节细胞的生长与增殖，调控细胞的凋亡和抑制肿瘤的形成。这些细胞信号转导途径对细胞的正常生长和发育至关重要，一旦发生紊乱，将导致肿瘤的形成。最近的研究非常清楚地显示14-3-3蛋白涉及了肿瘤发生的某些细胞内过程，如胞质分裂、接触抑制、不依赖停泊生长和细胞黏附。今后研究的重点将是了解每个14-3-3亚型的特殊功能和作用，为癌症的诊断和治疗开辟一条新的途径，开发14-3-3蛋白能相互作用的小分子抑制剂或特异地抑制14-3-3的某个特定亚型的相互作用的小分子蛋白，或许在抗癌治疗方面能起到独特的作用。

[1]Aitken A.14-3-3 proteins:a historic overview[J].Semin Cancer Biol,2006,16(3):162-172.

[2]Obsilova V,Silhan J,Boura E,et al.14-3-3 proteins:a family of versatile molecular regulators[J].Physiol Res,2008,57(Suppl 3):S11-S21.

[3]Coblitz B,Shikano S,Wu M,et al.C-terminal recognition by 14-3-3 proteins for surface expression of membrane receptors[J].J Biol Chem,2005,280(43):36263-36272.

[4]Mackintosh C.Dynamic interactions between 14-3-3 proteins and phosphoprotein regulate diverse cellular processes[J].Biochem J,2004,15(381):329-342.

[5]Morrison DK.The 14-3-3 proteins:intergrators of diverse signaling cues that impact cell fate and cancer development[J].Trends Cell Biol，2009,19(1)：1623-1625.

[6]Messaritou G,Grammenoudi S,Skoulakis EM.Dimerizationis essential for 14-3-3 zeta stability and function in vivo[J].J Biol Chem，2010，285(3)：1692-1700.

[7]Gardino AK,Smerdon SJ,Yaffe MB.Structural determinants of 14-3-3 Binding specificities and regulation of subcellular localization of 14-3-3-ligand complexes:a comparison of the X-ray crystal structures of all human 14-3-3 isoforms[J].Semin Cancer Biol，2006，16(3):173-182.

[8]Sluchanko N,Gusev N.Oligomeric structure of 14-3-3 protein:what do we know about monomers?[J].FEBS Lett，2012，586(24):4249-4256.

[9]Woodcock J,Maeral Y,Coolen C,et al.Sphingosine and FTY720 directly bind prosurvival 14-3-3 proteins to regulate their function[J].Cell Signal，2010，22(9)：1291-1299.

[10]Boutros R,Lobjois V,Ducommun B.CDC25 phosphatases in cancer cells:key players? Good targets?[J].Nat Rev Cancer，2007，7(7):495-507.

[11]Uchida S,Kuma A,Ohtsubo M,et al.Binding of 14-3-3beta but not 14-3-3sigma controls the cytoplasmic localization of CDC25B:binding site preferences of 14-3-3 subtypes and the subcellular localization of CDC25B[J].J Cell Sci，2004，117(Pt14):3011-3020.

[12]Astuti P,Gabrielli B.Phosphorylation of Cdc25B3 Ser169 regulates 14-3-3 binding to Ser151 and Cdc25B activity[J].Cell Cycle，2011，10(12):1960-1967.

[13]Wang B,Liu K,Lin HY,et al.14-3-3Tau regulates ubiquitin-independent proteasomal degradation of p21,a novel mechanism of p21 downregulation in breast cancer[J].Mol Cell Biol，2010，30(6):1508-1527.

[14]Okamoto K,Kashima K,Pereg Y,et al.DNA damage-induced phosphorylation of MdmX at Serine 367 activates p53 by targeting MdmX for Mdm2-dependent degradation[J].Mol Cell Biol，2005，25(21):9608-9620.

[15]Tzivion G,Dobson M,Ramakrishnan G.FoxO transcription factors：Regulation by AKT and 14-3-3 proteins Biochim Biophys Acta[J].Blood,2011，1813(11):1938-1945.

[16]Xiao JY,Liu C,Hou JJ,et al．Ser149 is another potential PKA phosphorylation target of Cdc25B in G2/M transition of fertilized mouse eggs[J]．J Biol Chem，2011，286(12)：10356-10366．

[17]Jeong SO，Seung JH，Marco C ．Wee1B,Myt1,and Cdc25 function in distinct compartments of the mouse oocyte to control meiotic resumption[J]．J Cell Biol，2010，188(2):199-207．

[18]Meng J,Cui C,Liu Y,et al.The role of 14-3-3ε interaction with phosphorylated Cdc25B at its Ser321 in the release of the mouse oocyte from prophase I arrest[J].PLoS One，2013，8(1):e53633.

[19]Preisinger C,Short B,de Corte V,et al.YSK1 is activated by the Golgi matrix protein GM130 and plays a role in cell migration through its substrate 14-3-3z[J].J Cell Biol，2004，164(7):1009-1020.

[20]Gardino AK,Yaffe MB.14-3-3 proteins as signaling integration points for cell cycle control and apoptosis[J].Semin Cell Dev Biol，2011，22(7):688-695.

[21]Li Z,Liu JY,Zhang JT.14-3-3sigma,the double-edged sword of human cancers[J].Am J Transl Res，2009，1(4):326-340.

[22]Neal CL,Yu D.14-3-3zeta as a prognostic marker and therapeutic target for cancer.Expert Opin Ther Targets[J].Cancer,2010，14(12):1343-1354.

[23]Bergamaschi A,Katzenellenbogen BS.Tamoxifen downregulation of miR-451 increases 14-3-3zeta and promotes breast cancer cell survival and endocrine resistance[J].Oncogene，2012,31(1):39-47.

[24]Matta A,de Souza LV,Ralhan R,et al.Small interfering RNA targeting 14-3-3zeta increases efficacy of chemotherapeutic agents in head and neck cancer cells[J].Mol Cancer Ther，2010，9(10):2676-2688.

[25]Lai S,O′Callaghan B,Zoghbi HY,et al.14-3-3 Binding to ataxin-1(ATXN1) regulates its dephosphorylation at Ser-776 and transport to the nucleus[J].J Biol Chem,2011,286(40):34606-34616.

[26]Jafar-Nejad P,Ward CS,Richman R,et al.Regional rescue of spinocerebellar ataxia type 1 phenotypes by 14-3-3εhaploinsufficiency in mice underscores complex pathogenicity in neurodegeneration[J].Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(5):2142-2147.

[27]Shimada T,Fournier AE,Yamagata K.Neuroprotective function of 14-3-3 proteins in neurodegeneration[J].Biomed Res Int,2013,66(15):e564534.

[28]Yacoubian TA,Slone SR,Harrington AJ,et al.Differential neuroprotective effects of 14-3-3 proteins in models of Parkinson′s disease[J].Cell Death Dis,2010，1(1):e2.

[29]Slone SR,Lesort M,Yacoubian TA.14-3-3theta protects against neurotoxicity in a cellular parkinson′s disease model through inhibition of the apoptotic factor Bax[J].PLoS One,2011，6(7):e21720.

国家自然科学基金资助项目(81360109)；内蒙古自然科学基金资助项目(2013MS1163)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.11.057

A

1672-9455(2015)11-1628-04

2014-12-18

2015-02-12)

△通讯作者，E-mail：nmfrank@163.com。