降钙素原在辨别感染及指导抗生素使用的新进展*

王继辉，王 昕 综述，张 庆 审校(安徽医科大学附属合肥医院/合肥市第二人民医院 230011)



·综 述·

降钙素原在辨别感染及指导抗生素使用的新进展*

王继辉，王 昕 综述，张 庆 审校(安徽医科大学附属合肥医院/合肥市第二人民医院 230011)

降钙素原； 感染； 早期诊断； 生物标记物

不同的医学领域已经成功地实现了诊断性生物标记物，当前很多微生物学方法存在的最大缺陷就是诊断延迟，敏感性、特异性不高,传统的炎症指标C反应蛋白(CPR)或白细胞计数(WBC)在细菌性感染中缺乏特异性[1]。近年来，降钙素原(PCT)被认为是细菌性感染及脓毒症的有效标记物，且PCT与细菌性感染的严重程度呈正相关，在疾病的预后及指导抗生素的合理使用上都显示出了独特的作用。现就PCT在临床上不同类型感染的早期诊断及指导抗生素的使用予以阐述。

1 降钙素原的生化特征

1975年Moya等[2]首次在文献中提到PCT，1984年Le-Moullec等[3]对其结构作出了阐释。PCT 是由位于人类第11号染色体上(11p15，4)的CALC-1基因转录，PCT-mRNA在甲状腺滤泡旁细胞内质网内翻译后产生PCT前体，包括N端的84个氨基酸、活性降钙素和降钙蛋白3个部分，经裂解酶水解后产生 PCT。PCT是CAPA蛋白家族一员，是无激素活性的降钙素(CT)的前肽物质由116个氨基酸组成的多肽，相对分子质量约为14.5×103。

2 PCT的来源

正常生理状态下，CALC-1基因转录表达的PCT局限于甲状腺C细胞及肺的神经内分泌细胞K细胞上，PCT在健康人体内浓度非常低[(0.033±0.003)ng/mL]，且男性体内PCT水平高于女性[4]。Becker等[5]在感染了革兰阴性菌的仓鼠体内发现CALC-1基因的表达上调，机体的所有组织和细胞包括白细胞、脾、肾、胰腺、结肠、脂肪细胞和脑发现了不同浓度的PCT-mRNA，而健康的仓鼠体内PCT-mRNA主要来源于甲状腺，少量来自于肺组织。在给健康志愿者注入大肠杆菌毒素的试验中，发现患者在1～3 h内出现不同程度的发冷、发热、寒战和肌痛，PCT在4 h后开始升高，6 h达到高峰，并持续8～24 h。与其他炎性标记物相比，肿瘤坏死因子(TNF)-α达峰时间是90 min，IL-6是3 h，但是分别在6、8 h开始回落，窗口期较窄，而CRP需要12～24 h才开始升高，持续20～72 h。在脓毒症患者的脂肪细胞里也发现了CALC-1基因转录和PCT的分泌。在系统性炎症或细菌性感染后，内毒素及促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的大量释放，PCT可在2～4 h迅速升高，且升高程度与感染的严重程度呈正相关。PCT的生物半衰期是22～26 h，优于CRP及其他急性期反应物[6]。

3 PCT的细菌特异性

早期发现PCT时，被认为仅仅在脓毒症时会升高，而在无菌性全身炎症反应综合征(SIRS)、局部感染、自身免疫性疾病、严重创伤、外科手术、中暑、心源性休克、真菌及寄生虫感染也会升高。Linscheid等[7]在体外培养的细胞中加入IL-1β，可诱发PCT的表达，但在同时加入了IL-1β和干扰素(IFN)-γ的对照组，PCT的产生却受到明显抑制，受到病毒感染的细胞通常会合成IFN-γ，会抑制PCT的产生,病毒性感染通常不会引起PCT的升高可能与此机制有关。因此PCT可用来鉴别诊断细菌或病毒感染。在系统性细菌感染及创伤后引发的多器官功能衰竭时，PCT浓度可达10 ng/mL。当PCT浓度达到2～10 ng/mL，提示脓毒症感染，当达到0.5～2 ng/mL时，提示脓毒症感染的可能，也可见于其他情况下。虽然脓毒症时PCT不会低于0.5 ng/mL，也应当考虑局部感染的可能。在下呼吸道感染的患者中，PCT浓度在0.25～0.5 ng/mL时，考虑抗生素治疗。

4 PCT的生物学作用

到目前为止还没有明确地阐明PCT的生物作用。Nylen等[8]对脓毒症的小鼠注射PCT后，小鼠的病死率是注射PCT抗体小鼠的2倍，认为在脓毒症的发病机制中PCT起到有害作用。PCT也被认为是炎症级联反应的一部分，但在炎症通路中的具体作用目前还不是很清楚。Matera等[9]在体外试验下首次证明了，PCT因其化学结构上的几个阳离子氨基酸，可表现出一定的抗炎作用，能直接中和细菌产生的内毒素，并明显抑制由内毒素引起的Th1、Treg和单核细胞活化产生的炎症级联反应。这可能为临床脓毒症的病理生理学和生物学带来新的认识。

5 PCT在临床中的应用

1993年Assicot等[10]首次在临床上将PCT用于小儿细菌性感染及病毒性感染的检测。作为一种诊断工具，PCT的使用应该符合临床背景及不同类型的感染，因为对于不同部位、不同类型的疾病PCT的临界值不同，其敏感性也不尽相同。经过20年的发展，PCT如今在全身性细菌性感染、脓毒症、呼吸道感染、术后感染、指导临床抗生素的合理使用及疾病的预后等情况下都显示出独特的作用。

5.1 PCT用于脓毒症的监测 脓毒症是一个与感染有关的复杂的临床综合征，且发病率和病死率都很高，在美国，每年至少有75万人受到脓毒症的折磨，病死率高达60%[11]。2012年的调查表明，引起死亡的病因中脓毒症排名第11位[12]。因此对脓毒症的病因学及生理学的研究，快速、准确、诊断病原体和及早使用抗生素都显得极为重要。目前临床上对脓毒症的诊断是SIRS临床表现同时伴有血培养阳性，但SIRS的临床表现不具有特异性，且30%～50%的患者病原体培养是假阴性[13]。PCT被认为是能够快速、准确、有效诊断和标记脓毒症的诊断工具，明显优于其他实验室指标,在严重脓毒症的发展及相关病死率中扮演一个病理生理作用[14]。

最近的一项包括30份高质量的研究、涉及3 244例研究对象的Meta分析认为PCT可以有效辨别脓毒症和无感染性的SIRS，ROC曲线下面积为0.85，95%置信区间(CI)0.81～0.88[15]，不同的研究PCT的截点值不同，当其取值1 ng/mL时，PCT的敏感性及特异性均为75%～80%，从该分析可以看出PCT在脓毒症的诊断上具有较高的精确度。在发热性癌症患者的研究中发现PCT可以预测并判断是否存在脓毒症或SIRS及没有感染的患者[16]。

5.2 PCT在呼吸道感染的应用 与WBC、CRP相比，PCT表现出更好的判别能力。当其临界值取0.1 ng/mL时，PCT排除真正感染具有很高的灵敏度。Müller等[17]将PCT用于社区获得性肺炎患者菌血症的预测，当PCT临界值取0.25 ng/mL时，在排除菌血症方面有很大帮助，且表现出很高的阴性预测值。PCT与感染的严重程度呈正相关性，可预测严重感染和机械通气相关肺炎患者的死亡风险[18]。

5.3 PCT指导抗生素的使用 细菌耐药性已经成为影响患者治疗效果的主要因素，这就需要减少抗生素的过度使用。临床上第一次把PCT指导抗生素使用的干预性研究就是应用于呼吸道感染，PCT浓度低于0.1 ng/mL时，无细菌感染，应避免使用抗生素；PCT浓度在0.1～<0.25 ng/mL时，为可能无细菌感染，不主张使用抗生素；PCT浓度在0.25～<0.5 ng/mL浓度时，为可能有细菌感染，建议使用抗生素; 而当PCT浓度大于或等于0.5 ng/mL时，则认为存在细菌感染，强烈建议使用抗生素。抗生素使用期间，应于第3、5、7天检测PCT,若PCT从峰值回落80%～90%，建议停用抗生素，若PCT持续升高，则考虑抗生素治疗失败[19]。PCT指导下，社区获得性肺炎患者可减少65%抗生素治疗时间[20]，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者抗生素的使用率从72%减少到40%[21]。一项多中心的研究发现在PCT指导下，社区获得性肺炎患者抗生素使用率减少32%，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者减少50%，急性支气管炎的患者减少65%[22]。

重症监护病房(ICU)中的患者有30%～40%发展成为脓毒症的可能，进一步发展可导致严重脓毒症或脓毒症休克，且脓毒症患者的病死率(27%)较非脓毒症患者的病死率(14%)高[23]。Schuetz等[24]将598例ICU患者分为PCT指导组(n=287)和对照组(n=311)，研究发现PCT指导组抗生素使用的平均时间(8 d)比对照组(12 d)少4 d，而30 d病死率(19.9%)比对照组的病死率(23.8%)低，但差异无统计学意义(P=0.443)，平均住院时间减少3 d。

5.4 PCT其他潜在的应用 Giovanella 等[25]在对入选的1 236例患有结节性甲状腺疾病的患者检查后，14例患甲状腺结节，其中2例患甲状腺髓样癌，且PCT均超过0.1 ng/mL,而不患甲状腺髓样癌的患者PCT水平小于0.1 ng/mL,阳性预测值及阴性预测值都达到100%，因此得出结论，在对患有甲状腺结节的患者辅助PCT监测，可提高诊断甲状腺髓样癌的阳性率。Cotoi等[26]首次揭露了在健康男性中，PCT与结肠癌的发病率表现出一定的相关性，但其机制有待进一步研究。

6 结 语

在脓毒症和感染研究的众多标记物中，PCT是迄今为止被最广泛评估的。PCT可帮助医生早期作出诊断，鉴别无菌性引起的严重系统性炎症以及评估由细菌感染引起的系统性炎症的严重程度。对于PCT的使用，需结合临床及考虑与患者相关的因素，才能使PCT发挥更大的作用。

[1]Müller B,Harbarth S,Stolz D，et al.Diagnostic and prognostic accuracy of clinical and laboratory parameters in community-acquired pneumonia[J].BMC Infect Dis，2007,7:10-14.

[2]Moya F,Nieto A,R-Candela JL.Calcitonin biosynthesis:evidence for a precursor[J].Eur J Biochem,1975,55(2):407-413.

[3]LeMoullec JM,Jullienne A,Chenais J,et al.The complete sequence of human pre-pro-calcitonin[J].FEBS Lett,1984,167(1):93-97.

[4]Schiopu A,Hedblad B,Engstrom G,et al.Plasma procalcitonin and the risk of cardiovascular events and death:a prospective population-based study[J].J Intern Med,2012,272(5):484-491.

[5]Becker KL,Snider R,Nylen ES.Procalcitonin in sepsis and systemic inflammation:a harmful biomarker and a therapeutic target[J].Br J Pharmacol,2010,159(2):253-264.

[6]Limper M,de Kruif MD,Duits AJ,et al.The diagnostic role of procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever[J].J Infect,2010,60(6):409-416.

[7]Linscheid P,Seboek D,Schaer DJ,et al.Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes[J].Crit Care Med,2004,32(8):1715-1721.

[8]Nylen ES,Whang KT,Snider RH Jr,et al.Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis[J].Crit Care Med,1998,26(6):1001-1006.

[9]Matera G,Quirino A,Giancotti A,et al.Procalcitonin neutralizes bacterial LPS and reduces LPS-induced cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells[J].BMC Microbiology,2012,12:68-72.

[10]Assicot M,Gendrel D,Carsin H,et al.High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection[J].Lancet,1993,341(8844):515-518.

[11]Wang P,Yang ZT,He YG,et al.Pitfalls in the rapid diagnosis of positive blood culture[J].Rev Med Microbiol,2010,21(3):39-43.

[12]Murphy SL,Xu J,Kochanek KD.Deaths:preliminary data for 2010[J].Natl Vital Stat Rep,2012,60(4):1-68.

[13]Villar J,Espinosa E,Flores C，et al.Serum lipopolysaccharide binding protein levels predict severity of lung injury and mortality in patients with severe sepsis[J].PLoS ONE,2009,4(8):e6818-e6821.

[14]Reinhart K,Meisner M.Biomarkers in the critically ill patient:procalcitonin[J].Crit Care Clin,2011,27(2):253-263.

[15]Wacker C,Prkno A,Brunkhorst FM,et al.Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infect Dis,2013,13(5):426-435.

[16]AlShuaibiM,BahuRR,ChaftariAM,etal.Pro-adrenomedullinasanovelbiomarkerforpredictinginfectionsandresponsetoantimicrobialsinfebrilepatientswithhema-tologic malignancies[J].Clin Infect Dis,2013,56(7):943-950.

[17]Müller F,Christ-Crain M,Bregenzer T,et al.Procalcitonin levels predict bacteremia in patients with community-acquired pneumonia:a prospective cohort trial[J].Chest,2010,138(1):121-129.

[18]Harbarth S,Holeckova K,Froidevaux C,et al.Diagnostic value of procalcitonin,interleukin-6,and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,164(3):396-402.

[19]Christ-Crain M,Jaccard-Stolz D,Bingisser R,et al.Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections:clusterrandomised,single-blinded intervention trial[J].Lancet,2004,363(9409):600-607.

[20]Christ-Crain M,Stolz D,Bingisser R,et al.Procalcitonin guidance of ntibiotic therapy in community-acquired pneumonia:a randomized trial[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,174(1):84-93.

[21]Stolz D,Christ-Crain M,Bingisser R,et al.Antibiotic treatment of exacerbations of COPD:a randomized,controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy[J].Chest,2007,131(1):9-19.

[22]Schuetz P,Christ-Crain M,Thomann R,et al.Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections:the ProHOSP randomized controlled trial[J].JAMA,2009,302(10):1059-1066.

[23]Vincent JL,Sakr Y,Sprung CL.et al.Sepsis in European intensive care units:results of the SOAP study[J].Crit Care Med,2006,34(2):344-353.

[24]Schuetz P,Muller B,Christ-Crain M,et al.Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,9:CD007498.

[25]Giovanella L,Verburg FA,Imperiali M,et al.Comparison of serum calcitonin and procalcitonin in detecting medullary thyroid carcinoma among patients with thyroid nodules[J].Clin Chem Lab Med,2013,51(7):1477-1481.

[26] Cotoi OS,Manjer J,Hedblad B,et al.Plasma procalcitonin is associated with all-cause and cancer mortality in apparently healthy men:a prospective population-based study[J].BMC Med,2013,11:180-184.

安徽省合肥市2010年度科技计划项目[合科(2011)25号]。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.01.049

A

1672-9455(2015)01-0119-02

2014-04-19

2014-09-02)