微小RNA与心房颤动心房纤维化

蒋智渊，钟国强

(广西医科大学 第一附属医院 心血管内科， 广西 南宁 530021)



短篇综述

微小RNA与心房颤动心房纤维化

蒋智渊，钟国强*

(广西医科大学 第一附属医院 心血管内科， 广西 南宁 530021)

心房纤维化是心房颤动(房颤)发生与维持的重要因素，微小RNA(microRNA, miRNA)通过调控纤维化相关靶基因，在房颤心房纤维化中起着重要作用。因此，深入研究miRNA在心房纤维化中的作用机制将为房颤的诊治提供新的思路。

微小RNA；心房颤动；心房纤维化

心房重构是房颤发病机制中的中心环节，心房重构包括心房电重构及结构重构。心房纤维化是心房结构重构最主要的病理改变，心房纤维化破坏心肌电传导连续性、造成局部传导障碍，促进房颤的发生与维持[1]。miRNA是一类非编码小分子RNA，通过与靶基因mRNA 3′非编码区(3′-Untranslated Region, 3′-UTR)结合，抑制mRNA编码的蛋白质翻译来调控基因表达。近期研究表明，miRNA与心房纤维化密切相关。本文旨在阐述miRNA在房颤心房纤维化中的作用机制。

1 miRNA的生物学特征

miRNA是一类长约22个核苷酸的单链、内源性、非编码的小分子RNA。miRNA基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下，转录产生pri-miRNA。pri-miRNA在核酸内切酶Drosha及其协同因子DGCR8作用下被切割，产生长约60～70个核苷酸的茎环状前体，pre-miRNA。pre-miRNA由核质/细胞质转运蛋白Exportin- 5从核内转运至胞质，再经核酸内切酶Dicer剪切形成长约22个核苷酸的双链成熟 miRNA。成熟的双链miRNA一条与核蛋白复合体结合形成RNA诱导的沉默复合体(RNA induced silencing complex, RISC)，而另一条则被降解。miRNA通过与靶基因mRNA 3′-UTR序列互补结合负性调控靶基因的表达，其调控模式有两种：一种是通过与靶基因mRNA结合导致其降解； 另一种是则是抑制靶基因mRNA翻译[2]。

2 心房纤维化与房颤

心房纤维化是房颤患者的一个共同特点，与心室比较，心房更容易在各种病理条件下发生纤维化[3]。孤立性房颤患者心房纤维化程度增加[4]，二尖瓣疾病合并房颤患者心房纤维化较窦性心律的二尖瓣疾病患者严重[5]，心肌病、终末期心衰合并房颤的患者也存在明显的心房纤维化[6]。这些患者中心房细胞外基质的容量与房颤的维持呈正相关。心房纤维化分割正常心肌细胞，破坏细胞间传导连续性，造成局部传导速度减慢、传导异质性增加，为单向传导阻滞和折返环的形成提供了病理基础。此外，心房纤维化时过度激活的成纤维细胞通过与心肌细胞接触，可以导致心肌细胞的静息电位、复极、兴奋性以及传导性异常，促使房颤的发生[7]。值得注意的是，在快速心房起搏的房颤动物模型中也观察到了心房细胞外基质过度沉积[8]，这说明房颤本身也可以导致心房纤维化，利于房颤的维持。

3 miRNA与心房纤维化

3.1 miRNA- 1与心房纤维化

房颤时miRNA- 1表达明显下调，既往研究认为其主要通过参与心房电重构而导致房颤[9- 10]。但近期的研究发现，随着年龄的增加犬心房miRNA- 1表达呈下降趋势，同时伴随着胶原沉积的增加[11]。外源性miRNA- 1干预可以明显减轻左室高负荷大鼠心肌肥厚和纤维化，进一步的研究显示miRNA- 1通过减少Fibullin- 2(一种细胞外基质重构中的分泌蛋白)的表达产生上述效应[12]。可见，除了参与心房电重构外，miRNA- 1同样在心房纤维化的过程中起着重要作用。

3.2 miRNA- 21与心房纤维化

房颤患者左心房miRNA- 21表达明显高于窦性心律患者，miRNA- 21的表达与心房胶原沉积成正比[13]。降低miRNA- 21表达可以减轻心肌梗死后大鼠心房纤维化及减少心肌梗死后房颤的发生[14]。这些研究结果表明miRNA- 21上调是导致心房纤维化的重要原因。其机制可能为：miRNA- 21上调减少其靶基因Sprouty 1表达，对ERK-MAPK信号途径抑制作用减弱，从而活化成纤维细胞，致使心肌纤维化[15]。

3.3 miRNA- 26与心房纤维化

成纤维细胞的增生与活化是导致房颤心房纤维化的重要机制，钙瞬时受体电位-3(Ca2+-permeable transient receptor potential canonical-3, TRPC3)通道激活，可增加成纤维细胞钙内流，激活ERK信号途径，刺激成纤维细胞增生、活化。房颤犬左心房成纤维细胞miRNA- 26表达下降，TRPC3表达增加，胶原合成增多[16]，这表明miRNA- 26通过调控TRPC3参与心房纤维化。

3.4 miRNA- 29与心房纤维化

房颤患者外周血及心房组织miRNA- 29b下调，在快速心室起搏的慢性心力衰竭合并房颤的动物模型中，随着起搏时间的延长心房组织和心房成纤维细胞miRNA- 29b表达进行性下降，心房纤维化程度逐渐加重。进一步研究提示miRNA- 29b下调对其靶基因COL1A1、COL3A1和FBN的负性调控作用减弱，胶原合成增加而导致心房纤维化[17]。此外，一系列的纤维化相关蛋白(多种类型的胶原、白血病抑制因子、胰岛素样生长因子-1和Pentraxin-3)基因都是miRNA- 29b的靶基因[18]。还有研究发现卡维地洛可以通过上调miRNA- 29b减少急性心肌梗死后心肌纤维化[19]。可见miRNA- 29b是重要的心房纤维化调控因子，它可以通过多条信号通路参与心房纤维化的调控。

3.5 miRNA- 30与心房纤维化

研究发现房颤犬左心房miRNA- 30表达下调，同时伴有明显的心房纤维化[20]。结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)是一种重要的致纤维化因子，在心房纤维化过程中起着重要作用。CTGF是miRNA- 30调控的靶基因，心脏纤维化时miRNA- 30表达减少，CTGF表达增加。抑制miRNA- 30的表达，可使CTGF表达增加，而过表达miRNA- 30则减少CTGF表达[21]。以上结果表明CTGF信号通路是miRNA- 30参与心房纤维化调控的重要通路。

3.6 miRNA- 133与心房纤维化

心脏瓣膜病合并房颤患者右心房miRNA- 133表达较窦性心律患者下降将近50%[22]，慢性房颤犬左心房miRNA- 133表达亦明显下降[20]。miRNA- 133可通过多种途径参与心房纤维化。研究表明miRNA- 133与miRNA- 30相似，也是通过调控CTGF参与心房纤维化[21]。同时，研究证实尼古丁可使犬心房miRNA- 133表达下调， 转化生长因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)表达增加而导致心房纤维化，犬心房成纤维细胞转染miRNA- 133可以减少TGF-β1表达，减少细胞外基质的合成[23]。此外，COLA1也是miRNA- 133的靶基因，miRNA- 133可以通过调控COLA1，直接调节I型胶原的合成而参与心房纤维化[24]。

3.7 miRNA- 590与心房纤维化

研究表明尼古丁可以导致心房纤维化，增加房颤易感性。长期注射尼古丁使犬心房miRNA- 590表达下调，转化生长因子βⅡ型受体(transforming growth factor-β type Ⅱ receptor，TGFβRⅡ)表达上调，心房胶原沉积增加。犬心房成纤维细胞转染miRNA- 590可致TGFβRⅡ表达下调，细胞外基质合成减少，证明miRNA- 590通过调控TGFβRⅡ参与心房纤维化[23]。

3.8 其他

其他一些miRNA，如miRNA- 132、miRNA- 199、miRNA- 208和miRNA- 214等[25]，目然虽然未在房颤中直接验证，但已被证明在多种心脏疾病中参与心脏纤维化的过程，这些miRNA将为房颤纤维化机制的研究提供更多的线索。

4 小结

miRNA在房颤心房纤维化中作用机制的研究，为房颤的诊治提供了新的思路和靶点。利用房颤时miRNA表达的差异，可以为房颤的预测提供新的血清学标志物。miRNA在心房纤维化中靶基因的阐明，使得利用miRNA进行靶向治疗成为可能，目前抗miRNA- 21治疗已被证实可以减少急性心梗后大鼠心房纤维化及房颤的发生。但是，目前miRNA用于房颤的临床治疗仍有很大一段距离。首先，仍然有许多未知的miRNA可能参与房颤心房纤维化。其次，众多miRNA均参与心房纤维化的过程，这些miRNA之间的相互关系如何？ 第三，miRNA对靶基因的调控并非一一对应。一个miRNA可以调控多个靶基因，一个靶基因同时又受到多个miRNA的调控，大量的miRNA与其靶基因构成复杂的调控网络。如何保证miRNA治疗的特异性是涵待解决的问题。最后，目前对于miRNA的研究多集中于疾病状态下miRNA表达的改变、靶基因的验证以及调控后的生物学效应，对于miRNA自身表达的调控机制研究较少。这些问题都有待于进一步的深入研究来给出答案。

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抑郁症与帕金森病的关联

据美国WebMD医学新闻网(2013-10-15)报道，台湾的一项研究指出，抑郁症患者罹患帕金森病的概率较其他人高出3倍，尤其是65岁以上或是有难以医治的抑郁症。

台北荣民总医院精神科主治医生Albert Yang认为，这篇研究结果并未暗示抑郁症会造成帕金森病，而是指出有些案例是抑郁症之后罹患帕金森病。

研究人员观察台湾相关资料，追踪10年后发现，约4 600位抑郁症患者中，有1.43%被诊断出帕金森病；相反地，超过18 000多位没有抑郁症病史的人中，仅0.52%被诊断出帕金森病。在考虑年龄与性别后，抑郁症患者罹患帕金森病的概率为正常人的3.24倍。

Yang医生认为，抑郁是帕金森病的重要风险之一，但主要是老年人与那些长期、难以医治的抑郁症患者；也有很多帕金森病患者在几年后罹患抑郁症，所以很难说是抑郁造成帕金森病，还是帕金森氏症引起抑郁症。

研究结果刊登于2013年10月的神经学(Neurology)期刊上。

microRNAs and atrial fibrosis in atrial fibrillation

JIANG Zhi-yuan, ZHONG Guo-qiang*

(Dept. of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China)

Atrial fibrosis plays an important role in atrial fibrillation (AF). MicroRNAs(miRNAs) contribute to atrial fibrosis by targeting the genes related to fibrosis. Therefore, the study on the mechanistic association between miRNAs and atrial fibrosis may provide new insights for diagnosis and treatment of atrial fibrillation.

microRNA; atrial fibrillation; atrial fibrosis

2014- 10- 15

2014- 12- 01

广西自然科学基金(2013GXNSFAA019167)

1001-6325(2015)04-0541-04

R541.7+5

A

*通信作者(corresponding author)：gq_zhong@126.com