蒙脱石分散片处方及制备工艺研究

吴平平，穆常让

(1.海南省人民医院药学部，海南 海口 570102；2.先声药业有限公司，海南 海口 570216)

·药物与临床·

蒙脱石分散片处方及制备工艺研究

吴平平1，穆常让2

(1.海南省人民医院药学部，海南 海口 570102；2.先声药业有限公司，海南 海口 570216)

目的 确定蒙脱石分散片处方及制备工艺。方法通过系列试验筛选填充剂、粘合剂、润滑剂、制粒时间、粘合剂加入方式及整粒过筛目数，以硬度、脆碎度、可压性、分散均匀性等为主要指标，确定处方及制备工艺。结果确定了以蒙脱石为主药，阿司帕坦为矫味剂，微晶纤维素为填充剂，8%聚维酮k30乙醇溶液为粘合剂，二氧化硅为润滑剂的分散片处方。结论蒙脱石分散片处方合理、工艺可行，可操作性强，重现性好，符合分散片的质量要求。

蒙脱石；分散片；脆碎度；分散均匀性；制备工艺

蒙脱石(Montmorillonite)是一种含水的层状硅铝酸盐矿物，临床上用于成人及儿童急、慢性腹泻。其对消化道内的病菌、病毒及其产生的毒素有固定和抑制作用；可修复、提高胃肠黏膜对致病因子的防御功能，且对神经、呼吸、心血管系统无影响。分散片(Dispersible Tablets)是近年来发展较为迅速的一类剂型[1]，相对普通的片剂和胶囊剂等固体制剂，分散片具有崩解速度快、不良反应发生少以及生物利用度比较高等特点[2]，不仅可以口服，还可以在水中迅速分散后送服[3]。

市售的蒙脱石散剂或混悬剂，儿童使用时易造成服用剂量不准确和浪费。蒙脱石具有优越的崩解性能，将其制成小剂量的分散片，即可以达到分散片快速崩解的要求，又能使儿童服药剂量准确，减少浪费，且携带方便。

本法采用微晶纤维素为填充剂，聚维酮k30为粘合剂，阿司帕坦为矫味剂，二氧化硅为助流剂制成的蒙脱石分散片片面光洁，硬度较高，崩解迅速，符合分散片制剂要求，且制备工艺简单，适合工业化大生产，具有良好的市场应用前景。

1 仪器与材料

1.1 仪器 ZP1024旋转压片机(上海天祥健台制药机械厂)；YD-1硬度仪(天津市光学仪器厂)；MSE224S电子天平(赛多利斯科学仪器)；CJY-300B脆碎度检查仪(天津市天大天发科技有限公司)。

1.2 材料 蒙脱石(先声药业有限公司)；葡萄糖(潍坊盛泰药业有限公司)；微晶纤维素(西安惠安纤维素化工有限公司)阿司帕坦(湖南尔康制药股份有限公司)；聚维酮k30(博爱新开源制药股份有限公司)；二氧化硅(贵州省桐梓县光彩化工有限公司)；硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司)；乙醇(太仓新太酒精有限公司)。

2 方法与结果

2.1 处方筛选 分散片处方设计[4-8]的要求是遇水后，能在尽可能短的时间内分散成细小的颗粒并形成均匀的混悬液。要达到快速的分散效果，选择能提供快速崩解的适宜辅料并控制药物和辅料的粒度是保证分散片质量的关键。该处方的独特设计在于不用添加任何崩解剂即能实现快速崩解。处方中，蒙脱石既是原料，又可充当为药用辅料，具有优越的崩解性能。本实验以片剂硬度控制在8～11kg，按照中国药典2010年版二部附录片剂通则的要求，以片剂的外观、可压性、硬度、脆碎度及分散均匀性为评价指标，对填充剂、粘合剂和润滑剂进行处方及工艺筛选。

2.1.1 填充剂的筛选 以8%聚维酮k30乙醇溶液为粘合剂，每1 000片含蒙脱石1 000 g、阿司帕坦8.0 g、二氧化硅10.0 g，筛选葡萄糖、微晶纤维素、糖粉、淀粉4种填充剂，筛选结果见表1。选用淀粉为填充剂，素片片面粉多，可压性较差，脆碎度不合格；处方中加入微晶纤维素，可促进片剂在水中的崩解和分散速度，片子外观、可压性、脆碎度均符合要求，且分散速度相对最快，综合考虑选微晶纤维素为填充剂，考察粘合剂对蒙脱石分散片的影响。

表1 蒙脱石分散片填充剂筛选结果

2.1.2 粘合剂的筛选 以微晶纤维素为填充剂，每1 000片含蒙脱石1 000 g、微晶纤维素225 g、阿司帕坦8.0 g、二氧化硅10.0 g，筛选不同浓度聚维酮k30乙醇溶液和聚维酮k30水溶液，筛选结果见表2。选用聚维酮k30水溶液为粘合剂，压片过程中有粘冲现象，且片面有麻点；选用不同浓度聚维酮k30乙醇溶液为粘合剂，并随着浓度的增加，片子越难崩解，分散时间随之延长，综合考虑选8%聚维酮k30乙醇溶液为粘合剂，在此基础上考察润滑剂对蒙脱石分散片的影响。

表2 蒙脱石分散片粘合剂筛选结果

2.1.3 润滑剂的筛选 以微晶纤维素为填充剂，8%聚维酮k30乙醇溶液为粘合剂，每1 000片含蒙脱石1 000、微晶纤维素225 g、阿司帕坦8.0 g，8%聚维酮k30乙醇溶液适量，筛选硬脂酸镁和二氧化硅2种润滑剂，筛选结果见表3。单独用硬脂酸镁为润滑剂，片剂分散时间相对较长，可能因其自身疏水性质所致；当处方中加有二氧化硅时，片剂分散相对较快，可能是自身强极性和亲水性，有利于水分透入片剂，可加速片剂的崩解和分散。二氧化硅可大大改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，缩短崩解时间。综合考虑，使用二氧化硅作为润滑剂，硬度及分散均匀性均符合要求。通过筛选，最终确定处方为每1 000片含蒙脱石1 000 g、微晶纤维素225 g、阿司帕坦8.0 g，8%聚维酮k30乙醇溶液适量，二氧化硅10.0 g，在此基础上对制备工艺进一步优化。

表3 蒙脱石分散片润滑剂筛选结果（1 000片）

2.2 制备工艺优化

2.2.1 粘合剂加入方式及制软材时间对分散均匀性的影响 采用湿法制粒，使制成的颗粒成近球形、松软、均匀且有气孔，确保流动性与可压性，制软材是关键步骤。实验以最终处方为基础，对粘合剂加入方式及制软材时间进行考察，工艺筛选及结果见表4和表5。不同的粘合剂加入方式及制软材时间，在保证脆碎度合格的前提下，素片的分散程度不一，粘合剂通过3次加入，并限制搅切时间，制出来的颗粒更松软、均匀，可压性及脆碎度最好，在水中更易分散，但在3min内仍有细小的颗粒未能全部通过2号筛网，可能与最终的颗粒粒径大小有关，故在处方C的基础上继续对工艺进行研究。

表4 粘合剂加入方式及制软材时间的筛选

2.2.2 整粒对分散均匀性的影响 在制备分散片的过程中，选用适宜的筛网制粒和整粒，制得的颗粒比普通片剂颗粒小，试验采用20目制粒，分别用20目、30目、40目和50目整粒，工艺筛选及结果见表6。随着整粒过筛目数的增大，片子崩解速度越快，用50目筛网整粒后，在整个压片过程中，物料流动性表现一般，且片面粉多。综合考虑，最终确定40目筛整粒，其外观、硬度、可压性、分散均匀性及脆碎度均符合要求。

表5 粘合剂加入方式及制软材时间的筛选结果

表6 干燥后颗粒整粒筛网目数的筛选结果

综上所述，最终工艺确定为将微晶纤维素、阿司帕坦过80目筛粉碎，取阿司帕坦、微晶纤维素与适量蒙脱石原料混合均匀湿法制粒，粘合剂分三次加入(每次加入粘合剂用量的1/3量)，第一次与第二次加入粘合剂，分别搅切5～10 s，第三次加入粘合剂(根据实际软材成型情况酌情增减)搅切20～30 s，20目制粒，湿颗粒于(55±5)℃干燥至颗粒干燥失重3%～6%，40目整粒，将所得干颗粒与二氧化硅和适量蒙脱石混合均匀，压片。

3 讨 论

蒙脱石优越的崩解性能，主要基于蒙脱石原料自身的理化性质：(1)蒙脱石系取天然的膨润土加工制成，含水硅酸镁钙。三层片状结构中间为铝氧八面体，上下为硅氧四面体，在晶体构造层间含水及一些交换阳离子，有较高的离子交换容量，具有较高的吸水膨胀能力；(2)蒙脱石原料是由颗粒极细的含水铝硅酸盐构成的层状矿物，0.2～1 μm，具胶体分散特性。当温度达到100℃～200℃时，蒙脱石中的水分子会逐渐跑掉，失水后的蒙脱石还可以重新吸收水分子或其他极性分子，当吸收水分后还可以膨胀并超过原体积的几倍甚至几十倍。

处方中选择微晶纤维素作为填充剂，因其具有良好的流动性和可压性，具有亲水油双重性和海绵状的多孔管状结构，大量羟基可吸收水分，受压时，其多孔结构由杂乱无章变成线性排列，素片遇水后可进入到片剂内部，对微晶间的氢键进行破坏，促使片剂更好的崩解形成均匀的粘性混悬剂。

蒙脱石原料和辅料混合后黏性较小，实验中选用聚维酮k30作为粘合剂，聚维酮k30化学性质稳定，能溶于水和乙醇，具有很好的黏结性能和很强的溶解能力，制得的颗粒表面亲水性较大，压片后水分易渗入片芯使其快速崩解溶出。用本品作粘合剂制得的分散片较稳定，能延缓氧化分解、产气等反应的发生[9]。为了使分散片遇水快速分散崩解，在制软材时，分3次加入粘合剂，在确保物料和粘合剂搅拌均匀的前提下，尽量短时间剪切，因长时间剪切会导致软材结块且制得的颗粒较硬。制粒时采用少量多次添加物料，颗粒相对较松软，遇水更易分散。

制粒和整粒对片剂分散性具有一定的影响，分散片的湿颗粒要求在1mm(18目)以下，干颗粒整粒要求在0.6mm(30目)以下，甚至要求在0.305mm(约50目)以下，远比一般片剂的颗粒要小[10]。在保证物料流动性的前提下，应使物料的粒径尽量小，以确保片剂快速崩解和分散。

[1]黄胜炎.分散片进展[J].中国药学杂志,1992,27(4):226-228.

[2]罗宏丽.莫索尼定分散片处方及制备工艺研究[J].泸州医学院学报,2009,32(3):302-304.

[3]陈 鹰,匡长春,宋 琪,等.分散片的研究与应用[J].中国药师, 2001,4(1):62-64.

[4]朱盛山.药物新剂型[M].北京:化学工业出版社,2003:106-112.

[5]谢称石.几种新型辅料在萘普生分散片中的应用[J].江西中医学院学报,2001,13(2):75.

[6]张光杰.药用辅料应用技术[M].北京:中国医药科学技术出版社, 1991:114-118.

[7]罗生明,高天惠.药剂辅料大全[M].成都:四川科技出版社,1995: 535.

[8]陈志明,陆伟根,王天林.分散片制备技术[J].中国医药工业杂质, 2004,35(6):371-373.

[9]李健和,许树梧,唐 芳,等.分散片及其处方设计[J].药学实践杂志,1998,16(1):42-44.

[10]陆 彬.药物新剂型与新技术[M].北京:人民卫生出版社,1998: 301-307.

Optimization of formula and preparation technology of Montmorillonite Dispersible Tablets.

WU Ping-ping1, MU Chang-rang2.1.Department of Pharmacy,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570102,Hainan,CHINA; 2.Simcere Pharmaceutical Co.,Ltd,Haikou 570216,Hainan,CHINA

ObjectiveTo confirm the formulation and preparation of Montmorillonite Dispersible Tablets.MethodsOrthogonal experiments were performed to screen the quantities of fillers,adhesives,lubricants,granulating time and adhesives.Preparation process was determined by the tablet performances, such as hardness,friability,compressibility,disperse uniformity.ResultsThe optimized formulation was Mengtuostone as main ingredient,aspartame as correctant,microfilament as filler,8%PVP k30 ethonal as adhesives,and SiO2as lubricant.ConclusionThe formulation of mengtuostone disket was reasonable,feasible,reproducible,and also with good quality.

Montmorillonite;Dispersible Tablets;Friability;Dispersion;Preparation technology

R975+.3

A

1003—6350（2015）04—0592—03

2014-07-17)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.04.0215

吴平平。E-mail：wumuping@126.com