高血压对大脑年龄估值差的影响

林岚，张柏雯，付振荣，靳聪，吴水才

北京工业大学 生命科学与生物工程学院，北京 100124

高血压对大脑年龄估值差的影响

林岚，张柏雯，付振荣，靳聪，吴水才

北京工业大学 生命科学与生物工程学院，北京 100124

高血压病人在未发生临床脑卒中之前，脑形态、功能以及脑网络已经产生了一定程度的损害，这些无症状的损害可引起认知能力的衰退。随着我国人口老龄化的加速，高血压患者的基数及其在人口中的比例也不断扩大，研究高血压（HTN）对人脑认知的影响是健康认知老化中的一个极其重要的问题。大脑年龄估值差（BrainAGE）被用于计算脑年龄与实际年龄的差别。118个对象（41个高血压患者）的磁共振图像首先通过图论分析，随后采用与年龄相关的脑网络拓扑特征来预测脑年龄。HTN的脑年龄比实际年龄高（4.1±3.1）岁，而健康对照组的脑年龄与实际年龄基本相符。BrainAGE可以作为一种临床生物标志物用来检测与HTN相关的脑异常老化模式。

磁共振成像；脑连接组；多尺度分割模板；弥散张量成像；脑网络特征；高血压

0 前言

原发性高血压占高血压患者的90%以上，是指成人以体循环动脉压增高[在安静状态下，动脉收缩压和/或舒张压增高（≥140/90 mmHg）]为特征的临床综合症。长期高血压是心脑血管疾病最为主要的危险因素，它可以引发脑卒中、心力衰竭及慢性肾病等多种并发症，并最终导致这些器官功能的衰竭[1]。2002年全国居民营养和健康状况调查显示，我国成人高血压患病率比1991年增加31%，达到了18.8%。随着我国人口老龄化的加速和人口基数的增加，高血压患者还在不断增多，并趋向于年轻化。现在，我国 55岁以上的中、老年人群中有近一半为高血压患者[2-3]。2003年全国卫生事业发展情况统计公报表明，高血压是影响人类健康的十大疾病之一。高血压所导致的脑卒、心衰等各种并发症已成为临床研究的热点，但高血压对大脑认知的影响往往被忽视。高血压早期对大脑认知功能的影响较为隐渐，对患者的日常生活能力也未造成直接影响，一般被误认为是大脑的正常老化。但长期、持续的高血压却会给大脑带来很多不良影响。 在哥伦比亚大学一项研究中，通过对918位无认知障碍的老年人进行研究，发现高血压患者出现认知障碍的风险比血压正常的人高出40%，并且其中 70%的高血压患者更容易出现语言障碍及注意力不集中等情况[4]。老年高血压患者被发现具有较差的记忆力、执行功能和信息处理速度[5-7]。中年期的血压升高被发现会加速老年期的认知衰退和提高阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）的患病风险[8]。大量证据表明，高血压对与年龄有关的认知能力也有着显著影响[9]，更是与年龄相关的脑容量下降直接相关[10-13]，高血压患者被发现就要更强的与年龄相关的大脑萎缩特征模式[14]。虽然高血压治疗可能会降低其对认知的影响，但并不能完全消除这些影响[15-16]。高血压治疗被发现与白质高信号[17-18]，以及海马萎缩[19]相关。总的说来，短期的高血压与认知功能障碍和AD发病率无明显关系，不影响患者的日常生活。但长期高血压却可以作为一种风险指标用来预测未来10～20年间的认知功能障碍和AD的发病率。也就是说，大脑老化会改变大脑的结构和功能，而中年期开始的高血压可能会加速这一进程。

对于每个人来说，随年龄增长而发生的大脑老化是一种自然现象。然而，大量的研究显示，多种神经系统退行性疾病在可被诊断的多年以前，就已经出现了神经系统的加速老化的现象[20-21]。动物模型的研究也反映了这一现象[22]。早期检测和量化这种加速的大脑老化，对神经系统退行性疾病的早期诊断和后续治疗评估具有非常重要的意义。因此，如果我们根据大脑神经影像中所包含的信息来预测大脑的年龄，当预测年龄大于其实际年龄时，这种偏差非常可能是由于长期不良生活习惯或某种疾病带来的。基于这个原理，Franke等[23]提出了大脑年龄估值差 （Brain Age Gap Estimation，BrainAGE） 的概念。BrainAGE是指神经影像预测模型所估计的大脑预测年龄与受试者真实年龄的一个差值（图1），它可以被用来识别疾病所导致的大脑的加速老化。对于健康受试组，BrainAGE的均值趋近于0年。但对于存在加速的大脑老化的AD早期患者组，平均BrainAGE大于10年 。BrainAGE这个概念已被应用到早期诊断多种疾病对神经系统的影响之中。Gaser等人[24]发现，相较于认知量表、海马体积以及CSF生物标志物，BrainAGE可以更好地预测从轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）到AD的转换率。BrainAGE每增加一年，MCI转换为AD的风险因子就会增大10%。一项关于早产儿的研究显示，尽管早产儿与足月出生的婴儿在出生时间上只相差几周，但由于大脑的发育不良，早产儿组在青春期时的BrainAGE为-1.6年，明显迟缓于足月出生婴儿组[25]。另一项关于成人发病型糖尿病的研究显示，成人发病型糖尿病组的平均BrainAGE为4.6年，而且BrainAGE与成人发病型糖尿病患者的患病年限显著相关[26]。从基准时间点到后续扫描期间，糖尿病组的平均BrainAGE每年增加0.2年。Koutsouleri等[27]针对精神疾病的一项研究显示，精神分裂症组的BrainAGE为5.5年，重度抑郁症组的BrainAGE为4年，边缘型人格障碍组的BrainAGE为3.1年，而高风险心理状态精神病组的BrainAGE为1.7年。引人注意的是，发病年龄对BrainAGE具有重要影响：早发患者BrainAGE达5.9年，而其他患者仅为3.1年。这一趋势在抑郁及边缘型人格障碍的患者中最为明显。Franke等[28]进一步探索和量化了一些与个人健康相关的生理和临床化学指标与BrainAGE间的关系。他们发现对于认知能力正常的健康老年个体，BrainAGE的偏差并不仅仅是模型的误差，而是具有一定实际临床意义。良好的健康状况，主要包括正常体重，较为健全的肝、肾功能，充足的维生素B12的供应，可以减缓甚至达到防止大脑衰老和某些疾病的加速过程。

图1 大脑年龄估值差BrainAGE

在这项研究中，我们通过基于健康对象组构建的基于大脑连接组的脑年龄预测模型，预测尚未出现认知障碍的高血压患者组的大脑年龄。我们推测，中年期开始的高血压是一种临床上显著的危险因素，它会导致较高的BrainAGE分数。

1 材料与方法

1.1 研究对象与数据获取

77例健康的右利手老年人（男性36例，女性41例）和41例患有高血压的右利手老年人（男性18例，女性23例）被用于本研究。他们在实验前均签署了知情同意书。健康对照组与高血压组间有着严格的年龄、性别及教育程度配对。受试者纳入标准：临床痴呆量表（Clinical Dementia Rating，CDR）等于0；临床无神经及精神疾病史（如：脑卒中、抑郁症、癫痫等）；简易精神状态量表（Mini-mental State Examination，MMSE）检查评分均≥25分；汉密尔顿抑郁评定量表≤10分。MRI常规检查未发现脑内病变。有滥用药物史者、有酗酒史者和无法配合完成磁共振检查者被排除。实验对象具体特征如表1所示。

表1 实验对象特征表

所有的磁共振成像数据都在美国亚利桑那大学附属医院采集。所有参与研究的正常对照者和高血压患者组均同时采集脑部T1和DTI图像。3.0T GE Signa Excite Scanner（General Electric；Milwaukee，WI）磁共振成像系统被用于进行图像采集。首先通过SPGR扫描序列获得204张连续冠状面T1加权像。扫描参数为：TR/TE=5.3 ms/2 ms，TI=500 ms，翻转角=15°，层厚1 mm，体素大小=1 mm×1 mm×1 mm，矩阵256×256，FOV为256 mm×256 mm。随后采用单次激发平面回波成像（Echo-Planar Imaging, EPI）序列获得58层DTI，8个方向无扩散敏感梯度b值为0 s/mm2，51个方向施加扩散敏感梯度b值为1000 s/mm2。图像采集参数包括：TR/TE=12500 ms/71 ms，矩阵：128×128，FOV为250 mm×250 mm，层厚2.6 mm。

1.2 DTI 大脑结构连接组构建

DTI影像的预处理工作和大脑结构网络构建都是基于北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室开发的PANDA软件（a pipeline for analysing brain diffusion images，http://www.nitrc.org/projects/panda/）来实现的。预处理工作首先使用 FDT 工具箱对DTI数据进行涡流与头动校正，每一幅DTI通过仿射变换被配准到 b0 图像上，然后对校正后的 DTI 图像中的每个体素进行张量重建，并对获得的张量矩阵进行对角化处理，最终得到特征值及对应的特征向量。网络构建分为两步：蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的自动解剖标定（Automated Anatomical Labeling，AAL）模板被用来定义90个大脑网络节点。连续跟踪纤维一致性（Fiber Assignment by Continuous Tracking，FACT）方法被用于确定不同脑区间的白质连接（终止条件为FA值小于0.2或者弯曲率大于45度）。通过网络构建，可以得到三个无向的网络连接矩阵：纤维数量（Fiber Number，FN）矩阵、各向异性（Fractional Anisotropy，FA）矩阵和纤维长度（Fiber Length，FL）矩阵。对这些矩阵消除虚假连接处理后得到了4个连接矩阵：预处理后的FA、FN、FL加权矩阵和二值化的FN矩阵。Brain Connectivity Toolbox （BCT，http://www.brain-connectivity-toolbox.net）脑网络分析软件被用来获取节点度、节点强度、节点的局部效率、节点的集群系数、最短路径长度和节点的中心度拓扑网络参数。这些参数并不是适用于所有矩阵，需要根据参数的要求选择合适的连接矩阵。我们最终得到10种网络拓扑参数（90个脑区），共900个特征，分别为：节点度（FN二值化矩阵）、节点强度 （FN，FL，FA加权矩阵）、局部效率（FA加权矩阵）、集群系数（FN，FL，FA加权矩阵）、最短路径（FL加权矩阵）和中心度（FL加权矩阵）。

1.3 脑年龄预测模型和BrainAGE

多变量分析被用来确定与正常老化相关的脑网络特征参数。这里，我们采用尺度子配置模型（Scaled Subprofile Model，SSM)[29-30]（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ext/#SSM）针对77个健康对象建立脑年龄预测模型。SSM模型在应用主成分分析之前，先对数据进行了自然对数变换与双中心均值去除的处理。网络拓扑特征协方差矩阵的奇异值被分解成一组独立正交的主成分。最后根据Akaike信息判据保留最能反映年龄变化的主成分，创建一个线性组合模式，最大程度地预测脑年龄。通过留一法验证，可以发现对于健康老年受试组，他们的平均BrainAGE为-0.13年，实际年龄与模型预测的脑年龄的相关系数r=0.84。对于健康受试组，预测脑年龄与实际年龄间70%的差异可以被这些脑网络拓扑参数解释。

通过地形剖面评分（Topographic Profile Rating，TPR）[31]计算，可以预测高血压患者的脑年龄。预测年龄与真实年龄相减可以得到BrainAGE。BrainAGE的得分直接反应了加速或减速的大脑老化。例如，如果一个65岁的高血压患者的BrainAGE为5年，这意味着这个人的大脑网络效率与70岁的健康个体相当。

2 结果

相对于健康对照组，高血压组的BrainAGE显著增高（F=51.6；P=7.1E-11，图2）。显示了由于高血压所导致的大脑加速老化，高血压组的大脑网络的老化程度平均比他们的实际年龄高（4.1± 3.1）岁。当我们通过回归分析去掉年龄对BrainAGE的影响后，我们发现BrainAGE随高血压患病时间的延长而增加（r=0.434；P=0.005）。

图2 预测模型的脑年龄预测结果

我们进一步基于BrainAGE通过受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC曲线）（图3），将对象分为高血压组和健康受试组两组对象。ROC是以假阳性率（特异度）为横轴，真阳性率（灵敏度）为纵轴所组成的坐标图，根据被试者在不同的判断标准得出的不同结果所画出的曲线。ROC曲线下面积（Area Under ROC Curve，AUC）是处于ROC曲线下方的那部分面积的大小。通常，AUC的值介于0.5～1.0之间，较大的AUC值代表了较好的分类性能。在这里，当我们使用BrainAGE分类健康人和高血压患者，AUC的值为0.831。

图3 使用BrainAGE进行对象分类的ROC曲线。ROC曲线中对象根据它们的BrainAGE被分为健康老年人和高血压患者。

3 讨论

在此研究中，主要利用BrainAGE分数来确定高血压对其患者大脑老化程度的影响。对于高血压组的对象，他们的BrainAGE平均比健康对照组的BrainAGE大 4.1岁。通过对实验数据的分析可以得出：高血压组的平均BrainAGE比健康对照组的BrainAGE高4.1岁 。此结果表明：BrainAGE的分数高低可以对由血压变化引起的大脑网络的细微变化及其老化速度进行评估。

4 结论

BrainAGE的方法从它的设计上可以用来识别和确定由疾病所导致的大脑老化与正常大脑老化的偏离程度。BrainAGE高的对象，一般具有较高的患有神经退行性疾病的风险。我们当前实验的初步结果仅是基于41例高血压患者的脑网络特征实验得到的初步结果。因此，未来需要对更多符合实验要求的高血压及健康的对象进行实验，来对高血压患者存在大脑网络提前衰老这一结果进行验证，并进一步比较这种大脑网络的早衰模式是否与其他神经退行性疾病的早衰模式相类似。此外，应进一步探讨的是：高血压的治疗药物是否对这种大脑网络加速老化的现象有减缓甚至逆转作用。这项研究，可以利用对高血压患者的大脑网络分析，来帮助识别由于高血压所导致的大脑网络加速老化的程度和现象，为识别AD的潜在风险，并为进一步进行相关疾病的干预或治疗提供了重要依据。

[1] Marín J,Rodríguez-Martínez MA．Age-related changes in vascular responses[J]．Exp Gerontol,1999,34(4):503-512．

[2] 顾东风,Jiang H,吴锡桂等中国成年人高血压患病率、知晓率、治疗和控制状况[J]．中华预防医学杂志,2003,37(2):84-100．

[3] 刘力生,王文,姚崇华．中国高血压防治指南[J]．中华高血压杂志,2010,18(1):11-30．

[4] Reitz C,Tang M,Manly J,et al．Hypertension and the Risk of Mild Cognitive Impairment[J]．Arch Neurol,2007,64(12):1734-1740．

[5] Brady CB,Spiro A 3rd,Gaziano JM．Effects of age and hypertension status on cognition:the Veterans Affairs Normative Aging Study[J]．Neuropsychology,2005,19(6):770-777．

[6] Elias MF,Sullivan LM,Elias PK,et al．Left ventricular mass,blood pressure,and lowered cognitive performance in the Framingham offspring[J]．Hypertension,2007,49(3):439-445．4．

[7] Harrington F,Sazby BK,McKeith IG,et al．Cognitive performance in hypertension and normotensives older subjects[J]．Hypertension, 2000,36:1079-1082．

[8] Wu C,Zhou D,Wen C,et al．Relationship between blood pressure and Alzheimer's disease in Linxian County,China[J]．Life Sciences, 2003,72(10):1125-1133．

[9] Elias PK,Elias MF,D'Agostino RB,et al．NIDDM and blood pressure as risk factors for poor cognitive performance,The Framingham Study[J]．Diabetes Care,1997,20(9):1388-1395．

[10] de Leeuw FE,de Groot JC,Achten E,et al．Prevalence of cerebral white matter lesions in elderly people:a population based magnetic resonance imaging study,The Rotterdam Scan Study[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry,2001,70(1):9-14．

[11] Raz N,Rodrigue KM,Acker JD．Hypertension and the brain: vulnerability of the prefrontal regions and executive function[J]．Behav Neurosci,2003,117(6):1169-1180．

[12] den Heijer T,Launer LJ,Prins ND,et al．Association between blood pressure,white matter lesions,and atrophy of the medial temporal lobe[J]．Neurology,2005,64(2):263-267．

[13] Zalesky A,Fornito A,Harding IH,et al．Whole-brain anatomical networks:does the choice of nodes matter?[J]．Neuroimage, 2010,50(3):970-983．

[14] Lin L,Wu W,Wu S,et al．Spatial Covariance Modeling Analysis of Hypertension on Cognitive Aging[C]．Lecture Notes in Electrical Engineering,2014,269:1331-1335．

[15] Raz N,Lindenberger U,Rodrigue KM,et al．Regional brain changes in aging healthy adults:general trends,individual differences and modifiers[J]．Cereb Cortex,2005,15(11):1676-1689．

[16] Head D,Raz N,Gunning-Dixon F,et al．Age-related differences in the course of cognitive skill acquisition:the role of regionalcortical shrinkage and cognitive resources[J]．Psychol Aging,2002, 17(1):72-84．

[17] Dufouil C,de Kersaint-Gilly A,Besançon V,et al．Longitudinal study of blood pressure and white matter hyperintensities:the EVA MRI Cohort[J]．Neurology,2001,56(7):921-926．

[18] van Swieten JC,Geyskes GG,Derix MM,et al．Hypertension in the elderly is associated with white matter lesions and cognitive decline[J]．Ann Neurol,1991,30(6):825-830．

[19] Du AT,Schuff N,Chao LL,et al．Age effects on atrophy rates of entorhinal cortex and hippocampus[J]．Neurobiol Aging, 2006,27(5):733-740．

[20] Lockhart SN,DeCarli C．Structural imaging measures of brain aging[J]．Neuropsychol Rev,2014,24(3):271-289．

[21] Raz N,Rodrigue KM,Haacke EM．Brain aging and its modifiers: insights from in vivo neuromorphometry and susceptibility weighted imaging[J]．Ann N Y Acad Sci,2007,1097:84-93．

[22] Lin L,Fu Z,Xu X,et al．Mouse brain magnetic resonance microscopy: Applications in Alzheimer disease[J]．Microsc Res Tech,2015, 78(5):416-424．

[23] Franke K,Ziegler G,Klöppel S,et al．Estimating the age of healthy subjects fromT1-weighted MRI scans using kernel methods:exploring the influence of variousparameters[J]．NeuroImage,2010; 50(3):883-892．

[24] Gaser C,Franke K,Klöppel S,et al．BrainAGE in Mild Cognitive Impaired Patients:Predicting the Conversion to Alzheimer’s Disease[J]．PLoS One,2013,8(6):e67346．

[25] Franke K,Luders E,May A,et al．Brain maturation:predicting individual BrainAGE in children and adolescents using structural MRI[J]．Neuroimage,2012,63(3):1305-1312．

[26] Franke K,Gaser C,Manor B,et al．Advanced BrainAGE in older adults with type 2 diabetes mellitus[J]．Front Aging Neurosci, 2013,5:90．

[27] Koutsouleris N,Davatzikos C,Borgwardt S,et al．Accelerated brain aging in schizophrenia and beyond:a neuroanatomical marker of psychiatric disorders[J]．Schizophr Bull,2014,40(5): 1140-1153．

[28] Franke K,Ristow M,Gaser C,et al．Gender-specific impact of personal health parameters on individual brain aging in cognitively unimpaired elderly subjects[J]．Front Aging Neurosci,2014,6:94．

[29] Moeller JR,Strother SC,Sidtis JJ,et al．Scaled subprofile model:a statistical approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data[J]．J Cereb Blood Flow Metab,1987,7(5):649-658．

[30] Lin L,Wu S．Applying spatial covariance modeling on cortical thickness measurement[C]．5th Biomedical Engineering and Informatics,2012,209-211．

[31] Moeller JR,Eidelberg D．Divergent expression of regional metabolic topographies in Parkinson's disease and normal aging[J]．Brain,1997,120(12):2197-2206．

Advanced BrainAGE in Elder Adults with Hypertension

LIN Lan, ZHANG Bai-wen, FU Zhen-rong, JIN Cong, WU Shui-cai
College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China

Long before patients in clinical stroke, hypertension (HTN) has caused a certain degree of damage on brain morphology, cognitive function and network. These asymptomatic damages can cause cognitive decline in function. With the acceleration of China’s aging population, cardinality and the proportion of the patients with HTN continues to expand. And the impact of HTN on the human brain becomes an important issue of healthy cognitive aging. The “Brain Age Gap Estimation” (BrainAGE) score was used to calculate the difference between the estimated brain age and chronological age. Analysis of 118 subjects (41 with HTN)’s MRI were fi rstly made using the graph theory. Then the brain age was estimated based on topological properties related to the age. The estimated brain age of HTN subjects in HTN Group was (4.1 ± 3.1) years greater than their chronological age, whereas the BrainAGE in Control Group was close to the chronological age. In summary, the BrainAGE may serve as a clinically relevant bio-marker to reveal the abnormal brain aging associated with HTN.

MRI; brain connectomes; multi-scale parcellation; diffusion tensor imaging; brain network features; hypertension

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.06.002

1674-1633(2015)06-0007-05

2015-03-05

北京市自然科学基金（7143171）资助。

林岚，副教授 。

通讯作者邮箱：lanlin@bjut．edu．cn