氨磺必利致高泌乳素血症的临床特征和相关机制*

王丽华 李华芳

氨磺必利致高泌乳素血症的临床特征和相关机制*

王丽华 李华芳

【摘要】氨磺必利与其他非典型抗精神病药物相比，更容易导致高泌乳素血症。本文主要就氨磺必利致高泌乳素血症的临床特点、临床表现及其致高泌乳素血症的相关机制进行综述。

【关键词】氨磺必利 非典型抗精神病药物 泌乳素 高泌乳素血症

*基金项目：“重大新药创制”科技重大专项（编号：2012ZX09303－003）；上海市卫生系统优秀人才项目（编号：XBR2011049）；上海市重性精神病重点实验室（编号：13dz2260500）

作者单位：200030上海市，上海交通大学医学院附属精神卫生中心

氨磺必利（Amisulpride）属于苯甲酰胺类衍生物，是2011年在中国上市的一种新型非典型抗精神病药物［1］。氨磺必利能有效改善患者的阴性及阳性症状，且具有锥体外系不良反应低的优点［2］。但与其他非典型抗精神病药物相比，氨磺必利更容易导致高泌乳素血症［3］。本文主要就氨磺必利致高泌乳素血症的临床特点、临床表现和相关机制进行综述。

1　氨磺必利的药理机制

氨磺必利在非典型抗精神病药物中具有独特的药理受体作用。首先，它具有高亲和力的D2和D3受体作用（D2：ki＝2．8 nmol／L，D3：ki＝3．2 nmol／L），在低剂量时阻断突触前膜的D2／D3受体，增加DA传递，与改善阴性症状有关；在高剂量时阻断突触后膜的D2／D3受体，抑制DA传递，与改善阳性症状有关［4］。氨磺必利同时具有高亲和力5-HT7A［（11．5±7）nmol／L］受体阻断作用，这与其改善抑郁症状有关；其5-HT2B［（13±1）nmol／L］受体阻断作用目前未发现有相关临床作用［5］。其次，它对5-HT2A受体、组胺H1受体、α肾上腺素能受体和β肾上腺素能受体亲和力很低［6］。正电子发射计算机断层扫描（Positron Emission Tomography，PET）的研究证实：在服用氨磺必利的患者大脑皮层内没有探测到显著的5-HT2A受体的结合［7］。

2　泌乳素的分泌和调控机制

泌乳素是由199个氨基酸组成的单链多肽激素，主要由位于脑垂体前叶的泌乳细胞合成和分泌［8］。垂体泌乳细胞具有很高的基础分泌活性，下丘脑对其具有紧张性抑制的作用［9］。多巴胺是最重要的下丘脑泌乳素抑制因子。多巴胺主要通过结节漏斗多巴胺能（Tuberoinfundibular Dopaminergic，TIDA）系统和结节垂体束这两条通路对泌乳素发挥抑制作用。TIDA神经元位于下丘脑弓状核，释放多巴胺进入长门户静脉到达垂体前叶。结节垂体束的多巴胺神经元同样起源于下丘脑弓状核，投射至垂体中后叶，释放多巴胺进入短门户静脉到达垂体前叶。多巴胺与垂体前叶的泌乳细胞表面的多巴胺D2受体结合后抑制泌乳素基因的转录及泌乳素的合成和释放［10］。

由于缺乏靶腺体激素对泌乳细胞的反馈控制，泌乳素通过下丘脑多巴胺能系统的短环反馈进行自我调控。维持泌乳素的稳定主要是通过该反馈作用实现的。血液循环中泌乳素升高导致下丘脑多巴胺神经元的活跃，从而使多巴胺合成及分泌增加，泌乳素释放减少；相反，血液循环中泌乳素水平下降会使下丘脑多巴胺神经元的活性下降，多巴胺合成及分泌减少，泌乳素释放增加。在下丘脑内，泌乳素主要通过多巴胺合成的限速酶-酪氨酸羧化酶对多巴胺合成进行调节［9］。

五羟色胺（5-HT）是泌乳素的分泌刺激因子，它通过对下丘脑和垂体复杂、多层次的作用调控泌乳素的分泌。调控PRL分泌的5-HT能通路起源于中缝背核细胞，终止于下丘脑室旁核，通过5-HT1A／2A／C受体发挥作用。室旁核包括产生催产素和血管活性肠肽的神经细胞。催产素细胞投射至垂体后叶，催产素通过分泌

颗粒的形式沿轴突经漏斗部转运至神经部释放，然后通过门脉血管到达垂体前叶。血管活性肠肽细胞投射至垂体前叶，这两种激素都属于泌乳素释放刺激因子，刺激泌乳素的释放。5-HT也可能通过抑制性神经元-γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元抑制TIDA神经元，刺激泌乳素的释放［11］。

另外，还有其他的物质参与泌乳素的调控。生长抑素、乙酰胆碱、内皮素、去甲肾上腺素、生长激素属于泌乳素释放抑制因子；而促甲状腺激素释放激素、血管紧张素II、抗利尿激素、丙甘肽属于泌乳素释放刺激因子。雌激素是泌乳细胞合成泌乳素的生理性调控物质，它增加泌乳素的释放。有一些研究认为内源性阿片类物质增加泌乳素的释放，该调控作用与压力性刺激有关；而速激肽对泌乳素的分泌具有双向调控的作用［9～11］。

3　高泌乳素血症的临床诊断和临床表现

高泌乳素血症通常定义为晨醒后至少2 h后的空腹测量泌乳素水平为男性高于20 ng／ml，女性高于25 ng／ml［12］。第九届国际垂体大会达成的对垂体泌乳素瘤的诊断和管理指南支持泌乳素＜100 ng／ml可能是服用抗精神病药物、雌激素、功能性的原因或垂体微腺瘤引起，泌乳素＞250 ng／ml与垂体大腺瘤有关［13］。但是也有研究报道服用抗精神病药物致泌乳素超过300 ng／ml［11］。

高泌乳素血症的临床表现主要是月经周期的不规则（包括闭经、月经过多、月经间期的延长、月经频繁等）、精液异常、不育、溢乳、性功能障碍、性腺机能减退、多毛粉刺、肥胖，骨密度的下降导致骨折发生率的升高及乳腺癌［14，15］。虽然有流行病学和临床研究证实高泌乳素血症和乳腺癌之间存在相关性，但其因果关系目前仍不确定［16］。

虽然高泌乳素血症可以引起诸多不良后果，但泌乳素水平升高并不一定会出现临床症状，当泌乳素水平＞1 500 mU／L（约相当于71 ng／ml），特别是＞3 000 mU／L（约相当于142 ng／ml）才易于引起症状［8］。Kotan Z等［17］的研究中患者在随访24周期间平均泌乳素水平在服用氨磺必利7 d后均＞100 ng／ml，但是18例患者中仅4例患者发现与高泌乳素血症相关的临床症状。刘林晶等［18］的研究中9例患者出现高泌乳素血症，但其中仅3例存在泌乳、停经等不良事件。目前还没有关于泌乳素水平与临床不良后果间的量化的关联研究。Serri O等［19］提供了一些关于绝经前妇女高泌乳素血症的临床表现的经验法则：明显的泌乳素水平升高（＞100 ng／ml）一般与性功能减退、溢乳和闭经有关；中度的泌乳素升高（51～75 ng／ml）与月经过少有关；轻度的泌乳素升高（31～50 ng／ml）与黄体期过短、性欲下降和不育有关。由于精神病女性患者往往不能正确地报告自身的月经状态，而临床医生缺乏合适的量表等评估工具来得到更多的信息［20］，这对临床工作中对女性患者月经的评估带来了困难，这也使得研究中报告的与高泌乳素血症相关的不良事件可能低于实际发生率。

4　氨磺必利致高泌乳素血症的临床特点

4．1 高泌乳素血症发生率高 有研究显示在使用氨磺必利时高泌乳素血症发生率在25%～100%之间［3，11，18，21～23］。Paparrigopoulos T等［3］研究中的患者100%出现了高泌乳素血症，但这些患者的诊断包括了情感性精神障碍、酒精依赖、精神分裂症等多种疾病，而且样本量较小，为17例，其中10例是合并用药的。另两个观察到这个结果的临床观察研究也存在样本量小（分别为7例和10例）的缺陷［21，22］。

4．2 氨磺必利低剂量使用也易致高泌乳素血症 有两个研究发现了这一现象［22，24］。Kopecek M等［22］的研究样本量为10例（包括5例男性，5例女性），氨磺必利合并抗抑郁药物、苯二氮类药物或是单独使用，使用剂量是50 mg／d，所有的患者都出现了高泌乳素血症，泌乳素水平为30～200 ng／ml。Lee BH等［24］的研究样本量是20例，患者的诊断是不同的，使用的氨磺必利剂量均少于300 mg／d，平均剂量为（195．0± 51．9）mg／d，血清泌乳素平均为（76．1±43．4）ng／ml。这些结果表明氨磺必利在使用时需监测血清泌乳素的水平，甚至在低剂量使用时也应关注泌乳素水平的变化。

4．3 氨磺必利所致的高泌乳素血症在停药后能得到逆转 Paparrigopoulos T等［3］的研究中停用氨磺必利14～51 d后检测血清泌乳素平均水平为（12．3±6．7）ng／ml，较停药前泌乳素水平（26．7±9．4）ng／ml显著下降。因此，停药可以改善氨磺必利导致的高泌乳素水平，但减少药物剂量不一定能降低泌乳素的水平。

4．4 女性服用氨磺必利后泌乳素水平较男性偏高Kopecek M［22］的研究中女性服用氨磺必利后泌乳素平均（160±50）ng／ml，男性为（48±12）ng／ml；Lee BH等［24］的研究中女性服用氨磺必利后为（110．7±49．3）ng／ml，男性为（53．1±15．9）ng／ml；Kotan Z等［17］的研究中女性服用氨磺必利后为（253．3±68．3）ng／ml，男性为（67．9±21．3）ng／ml。Kim EY等［25］的研究中女

性比男性在随访8周、1年时的泌乳素水平均高出2倍多。这表明女性可能较男性在服用抗精神病药物时更易于发展为高泌乳素血症。由于泌乳素可能会引起月经失调甚至闭经，在给女性患者服用氨磺必利时更应该关注泌乳素的变化。

4．5 长期服用氨磺必利后泌乳素水平可能趋向于稳定甚至降低，但仍高于正常值 一项对服用氨磺必利的精神分裂症患者随访24周的研究发现：服药4 d后泌乳素水平显著升高，但24周时和2周时泌乳素水平相比无显著差异［17］。Kim EY等［25］的研究对单用氨磺必利的精神分裂症和分裂样精神障碍的患者随访了1年，发现在8周时泌乳素水平较基线显著升高，女性患者在1年时泌乳素水平［（98．0±63．2）ng／ml］较8周时［（133．9±86．3）ng／ml］显著降低。另一个小样本500 d的观察研究（样本量为8例）也发现泌乳素随着氨磺必利使用时间的延长呈曲线缓慢下降趋势，但仍高于正常值［26］。泌乳素的耐受性可能与纹状体、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴DA控制的诱导或超敏有关［25］。

5　氨磺必利致高泌乳素血症的机制

泌乳素的升高与抗精神病药物阻断了垂体前叶的泌乳细胞D2受体有关。第一代抗精神病药物易引起高泌乳素血症，有解释认为这类药物结合D2受体后解离缓慢，使D2受体的阻断延长，累积泌乳素的浓度，最终导致高泌乳素血症［27］。根据这个假说，非典型抗精神病药物能与D2受体快速解离且阻断了5-HT2A受体应是不易导致泌乳素升高的。但研究发现氯氮平、喹硫平、阿立哌唑等是泌乳素升高的低风险药物，但同属非典型抗精神病药物的利培酮、帕利哌酮、氨磺必利却是泌乳素升高的高风险药物［11，27］。

氨磺必利脂溶性低，较难通过血脑屏障进入脑内，这使得氨磺必利的血浆浓度比血脑屏障内的中枢神经系统处的浓度高。而垂体位于血脑屏障之外，氨磺必利到达垂体不需要通过血脑屏障。因此，垂体可能暴露在比中枢神经系统更高的药物浓度之下。PET研究显示泌乳素水平与氨磺必利在中枢纹状体和丘脑内的D2／D3受体占有率没有相关性［26］。一项对大鼠的研究检测了氨磺必利的垂体与纹状体D2受体占有率，发现两者的半数有效量（ED50）之比非常高，为654；而利培酮为11，喹硫平为6，奥氮平仅为0．7；而且在纹状体处的D2受体占有率为25%时，垂体处的D2受体占有率已达到100%［28］。由于抗精神病药物要达到有治疗效果，纹状体的D2受体占有率需＞65%［26］，因此，氨磺必利治疗时就需要更高的血药浓度，这也使得氨磺必利在垂体处的血药浓度较高，相应的D2受体占有率升高，导致泌乳素升高。

另外，D2受体的基因多态性也可能解释了有些患者易于发生高泌乳素血症的原因。D2受体TaqⅠA A1，A-241G，－141CDel多态性与较高的泌乳素水平及发生更多高泌乳素血症的不良事件相关［29～31］。

6　小结

综上所述，使用氨磺必利易引起高泌乳素血症，不管是低剂量还是常规剂量使用都应监测泌乳素水平，特别是对于女性精神病患者更需关注。虽然有一些假说解释了氨磺必利导致高泌乳素血症的机制，但目前仍不确定其内在机制，尤其是为何低剂量使用时仍发生高泌乳素血症。长期使用氨磺必利后泌乳素出现的耐受性，趋于稳定或降低，其中的机制亦不确定。可能存在除了D2受体之外的其他受体作用或是物质调控的作用，这需要今后更深入的研究进行探讨。

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收稿日期：（2015－01－07）

通讯作者：李华芳，主任医师，E-mail：smhcmict＠163．com

doi：10．3969／j．issn．2095－9346．2015．04．022

【中图分类号】R595．3

【文献标识码】A

【文章编号】2095－9346（2015）－04－0307－04