创新科技 打造生物医药新领域

张静

厦门市委、市政府大力实施“科教兴市战略”和“增强自主创新能力，建设科学技术创新型城市”的决策部署，生物与新医药产业作为厦门市战略性新兴产业得到健康发展，已具备一定的人才、基础应用研究和自主创新能力等优势，拥有一批进入临床研究的国家一类新药和创新项目，进入了研发的活跃期，产业聚集效应逐渐形成，成为厦门市新的经济增长点。华侨大学分子药物教育部工程研究中心，正是沿着科技创新的步伐，为将厦门打造成一流的医药研发重镇贡献着不竭的力量。

依托优秀校园，建立高素质团队

华侨大学是1960年在周恩来总理关怀下创建的一所综合性大学，是中国著名华侨高等学府。学校直属国务院侨务办公室领导，是面向海外开展华文教育的主要基地。2006年华侨大学厦门校区正式投入使用，该学校是第一个接受教育部选派访问学者、高校骨干教师的单位。

2007年，分子药物教育部工程研究中心经教育部批准立项，几年时间，已经拥有正高职称13人，副高职称7人，其他人员24人；拥有“科学中国人”年度人物、国家科技进步二等奖获得者、闽江学者、福建省“百人计划”创新创业团队等敢于冲击国际前沿的优秀创新型人才和团队；聘请了国内外知名学者担任荣誉教授9人、客座教授7人、兼职教授5人；引进国家“外专千人”专家1人，用2年时间培养“青年千人”1人。目前已拥有基因药物、药物制剂、厦门市海洋与基因工程药物重点实验室3个研发平台，基因药物、药物制剂2个中试生产线建设。建设期间，中心承担了国家863专项课题、“重大新药创制”国家重大专项以及国家自然科学基金等科技研发任务，并取得诸多成果，2010年分子药物教育部工程研究中心以高水平的成果通过教育部的验收。2013年，成立华侨大学海洋生物科技研究所。

工程研究中心自成立以来，一直注重基础设施的建设，每年均投入大量的资金用于购买仪器设备，目前已拥有核磁共振波谱仪、基因分析仪、液相色谱仪、四级杆型质谱联用仪、制备型超速离心机、流式细胞仪、自动快速蛋白质液相色谱仪等大型仪器设备，为各种生物药物试验提供了良好的平台。主要研发方向包括：基因工程药物、海洋天然药物、海洋药物合成与修饰、海洋功能食品、海洋化妆品等五方面。

20多年来，工程研究中心一直活跃在rAAV基因药物的研发领域，在rAAV载体的携带基因长度、包装工艺、包装效率、纯化、中试研究、临床试验等方面取得了一系列国际领先的研究成果和技术，保证本研发团队拥有国际一流的rAAV载体构建和制备技术与工艺。目前，已经拥有GMP标准AAV载体中试基地，以及国际一流的AAV病毒载体制备技术与工艺，可为其科研团队以及国内外科研单位提供临床级别的AAV病毒载体。拥有一个广谱、高滴度rAAV中试车间，生产的rAAV载体可达到1015vg，满足Ⅰ期临床研究的需求。三质粒系统，293细胞，无Ad污染。

工程中心充分发挥在分子药物相关领域的研究实力，以主攻项目带动学科发展，面向国际高新技术发展方向和国家经济建设的发展战略，并积极开发适合规模生产所需的工程化共性技术或关键技术、以及具有市场竞争技术产品；目前中心正再接再厉，努力拼搏，争取早日升格为国家分子药物工程中心。

近年来，随着海峡两岸关系和平发展日益良好，两岸科技交流合作日趋活跃。2009年5月，国务院出台的《关于支持福建省加快建设海峡西岸经济区的若干意见》、“两岸经济合作框架协议”（ECFA）的签署和实施，两岸互利合作前景更加光明，也为厦门科技产业发展提供了新的机遇。分子药物教育部工程研究中心申报了“基因工程药物与海洋功能食品科技创新公共技术服务平台”项目，是厦门市科技创新公共技术服务平台项目之一。

该项目负责人许瑞安教授带领科研团队锐意进取，已经取得诸多可喜成绩：近三年研发出候选基因药物2个；候选海洋药物4个；主持制定AAV基因药物国家标准2个；申请发明专利46项，授权11项；发表专著4部（《分子基因药物学》、《腺相关病毒—从病毒到临床》等），发表在Hepatology，Angewandte Chemie International Edition 等SCI杂志上学术论文200余篇。主持国家“863”计划2项、国家“重大新药创制”1项、国际科技合作1项、国家自然科学基金14项、国家自然科学基金“海峡联合项目”1项、“青年千人计划”1项、国家外专局2项、国家海洋公益项目4项；国家学术技术专著出版1项；中央财政专项3项；教育部重点项目1项；福建省科技厅重大项目2项；福建省重点项目6项；福建省自然科学基金13项；福建省发改委项目3项；福建省科技计划“重大新药创制”1项；福建省“百人计划”1项；其他省部级、市级项目若干。

在产业化推进过程中，也取得不菲成就。该项目组研发的小容量苦参碱注射液及三类新药洛索洛芬钠，现市场销售额均已超过1亿；“硫酸沙丁胺醇口腔崩解片”，投产当年销售收入达到1400万元，现年销售额超过1个亿；与兰州大学合作开发的雄黄注射液，是我国具有自主知识产权的一类新药；与福建太平洋制药有限公司联合开发的单环刺螠中药组合物正在进行中试，同时获得2013年度国家海洋局650万元资助，用于进行产业化；与安溪华福茶厂“枇杷花茶一系列” 已经投放市场，并获“中国名优产品”称号。

自主创新，为经济发展助力

基因工程药物与海洋功能食品科技创新公共技术服务平台项目，正好契合了厦门市提出的“提升自主创新能力、完善创新体系、培养自主知识产权的产品和企业、力争在生物医药等核心技术领域的重点突破”的规划纲要。旨在通过利用自身具有独立自主知识产权的基因药物技术和海洋功能食品技术与生物医药企业一道，解决基因药物自主研发进程中出现的关键问题。

该项目的总体目标是以立足厦门、服务厦门为宗旨，为厦门市生物医药企业、海洋功能食品企业提供基因药物、海洋功能食品的研发、分析测试、筛选优化、小规模试验、中试生产等技术服务，以及专业技术人员和技术管理人员的培养，开展基因药物和海洋功能食品产业化研发，培养一支敢于在国际生物医药学术前沿拼搏的高水平团队，为厦门市产业内共性需求或关键环节提供解决方案及综合服务，缩短候选药物从实验室进入临床过程，使厦门市成为海西专业化能力最强的医药研发重镇。

该项目的研究内容主要有：大型仪器设备对外开放，提供技术服务；解决基因药物自主研发进程中的关键问题；完善功能食品研发、分析测试、功效评价体系；完善海洋小分子药物研发、靶点分析、药物设计和药效综合评价服务体系；为企业培养人才。并将与共建企业一起，参照现代企业管理制度制定明确规章制度、任务，采用动态检查，建立起严密的研发体系、质量保障体系、生产体系，牢固树立全过程的质量意识，从根本上保证整个项目协调、健康有序推进。

该项目实施方案，具体是在2014年项目实施启动，团队组建，平台场地建设，分析测试仪器设备配套、招标，为平台提供公共技术服务做好前期准备；2015年仪器设备的采购、安装、调试、试运行、对外开放，实验人员的培训，完善一系列平台管理制度，开设短期培训班，为厦门生物医药企业提供基因药物、海洋功能食品的研发、分析测试等技术服务，为企业培养人才；2016年向国家食品药品监督管理局递交海洋功能食品申报资料，获得受理号，开设研究生班，为厦门市生物医药企业培养专业技术人员和技术管理人员。

预期在项目实施后能够实现以下七方面作用：

1.利用现有承担863计划的机会，制定基因药物AAV-CYGB和AAV-KAL临床质量标准，作为临床应用依据。

2.建成首条符合GMP标准的AAV生产线，规模化生产AAV，成为我国的临床级AAV载体供应基地。

3.提供小分子药物的结构设计、分析（HPLC/GC）和测试（UV/IR/NMR/MS）等服务，解决小分子药物的设计、化学修饰等技术难题，及对小分子药物进行定性、定量分析。

4.提供海洋功能食品研发、测试、申报等服务，加快海洋生物资源和药源步伐，成为厦门海洋功能食品研发基地。

5.充分发挥成果转化等服务功能，承担我市海洋功能食品企业产品研发任务，共同开发新产品，做好传、帮、带的示范作。

6.为厦门企业提供分析测试相关专业的技术咨询，如实验室建设规划与设计、分析仪器设备采购选型、分析仪器设备的使用与维护、分析标准的正确使用等。

7.提供人员培训，通过举办短期培训班、研修班、研讨会、研究生班等形式，为企业培训高水平的专业技术人员及技术管理人员，成为海峡西岸培养生物医药高层次人才的最重要基地之一。

项目进展顺利，经济价值极高

目前，项目组已经实现大型仪器设备对外开放，资源共享，为企业提供分析测试等技术服务。同时在与企业合作方面也有进展，与厦门星鲨药业、中鹭药业、朝阳药业等厦门本地医药相关单位，开展新药研发、生物医药开发、海洋药物开发、特色中药二次开发等方面的合作。为诸如新加坡产品—鳄鱼油化妆品等企业产品提供了升级服务。

与企业共同开发候选药物rAAV-KAL和rAAV-cygb以及海洋候选制品：海洋抗手足口病药物、海藻多糖导管、海洋抗血栓保健品以及海洋抗乙肝病毒保健品。

与企业共同开发共创双赢小分子药物：

发展了一种无金属催化的、高效、高区域选择性的一锅串联合成1，5-二取代三氮唑的方法。该反应通过前所未有的迈克尔加成/脱酰/重氮转移/环化串联反应，简单实用，可用于手性三氮唑的合成。

从苄胺和炔酮出发，发展了弱碱促进的“一锅煮”合成多取代吡咯的简便方法。该反应涉及了迈克尔加成和分子内缩合反应，反应副产物是水，具有绿色、高效、原子经济的特点。

巧妙地通过迈克尔加成/ Claisen重排/ O-芳基化串联反应，已高达93%的收率合成系列3-烯丙基黄酮。这种合成的策略具有区域特异性、高效、环境友好、无金属等特点。

开发了铜催化1，3-偶极环加成/乙烯亚胺形成/ 6π- 电子环化/[1，3]H迁移串联反应，高效合成4-磺亚氨基喹啉衍生物。这种合成策略具有原子经济性、步骤简单、操作简便、反应条件温和等特点。

通过钯催化的吲哚和腙的氧化偶联反应，高效、高区域选择性地合成了N-烯基吲哚衍生物。

在0.5mol%CuI和5mol%的苄胺催化下，室温下实现了各种端炔的偶联反应。

项目组开设了普通班、研究生班等，为该领域人才培养提供了良好的平台。

据厦门市卫生局发布2013年度居民健康报告显示，恶性肿瘤仍是厦门人健康第一杀手，肿瘤发病前三位为肺癌、肝癌、结直肠癌。开展新药研发、生物医药开发、海洋药物开发等迫在眉睫。可见，该项目是一项功在当代、利在千秋的大事业，必将为人类健康事业做出巨大贡献，也将创造巨大的经济价值和社会价值。