优选氯雷他定胶囊制粒工艺

徐 鹏 王 倩 徐 娟

（南京圣和药业股份有限公司，江苏南京210036）

0 引言

氯雷他定胶囊是《中国药典》2010版第二增补本收载的品种。其用于治疗季节性过敏性鼻炎（减轻鼻部或非鼻部症状）有关的症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感。口服药物后，鼻和眼部症状及体征得以迅速缓解。亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征。该品种为硬胶囊剂，即原料药氯雷他定与淀粉、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶等辅料混合制粒，颗粒干燥后加入硬脂酸镁适量混匀装胶囊而成。

因本次工艺研究为氯雷他定胶囊，氯雷他定胶囊溶出度检测不易合格，延长药物释放，进而影响了药品疗效，加大了制剂生产的控制难度，故采用正交试验法对其制粒工艺进行优选，为氯雷他定胶囊制剂的顺利生产提供依据。

1 实验材料

1.1 设备湿法

CH-10 槽型混合机；YK 型摇摆式颗粒机；KZL-180快速整粒机；CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱；SYH三维运动混合机；NJP-800型全自动硬胶囊充填机。

1.2 原辅料

原料：氯雷他定，辅料：淀粉、十二烷基硫酸钠[1]、羧甲基淀粉钠[2]、微粉硅胶[3]、硬脂酸镁、2号胶囊壳等，原辅料由公司供应部购进，经公司实验室检测，符合中国药典规定。

2 制粒工艺考察

2.1 因素水平的确定

以氯雷他定胶囊溶出度为考察指标，选择十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶3个因素，每个因素选3个水平，确定各种辅料的比例在片剂中的最佳用量。在固定每粒囊重和主药成分含量的情况下，通过调节淀粉的用量来调节每粒囊重，保证样品的溶出度符合药典要求。采用L9（34）正交表进行制粒工艺的优化筛选，因素与水平如表1所示。

2.2 实验方法与结果

采用L9（34）正交表安排试验，以溶出度为考察指标，制粒工艺正交试验及结果如表2所示，溶出度方差分析如表3所示。

表1 因素水平表

表2 制粒工艺正交试验与结果

表3 溶出度方差分析

F0.05（2，2）=19。

2.3 结果分析

由上述方差分析结果可知，对溶出度影响最大的因素为羧甲基淀粉钠，制粒工艺的因素主次顺序为B＞C＞A，制粒最佳工艺为A3B3C1，即十二烷基硫酸钠0.5%、羧甲基淀粉钠20%、微粉硅胶1%。

2.4 最佳工艺条件验证

2.4.1 制粒最佳工艺

以10 000粒胶囊为例设计每粒含量5 mg，每粒囊重0.13 g。将原料氯雷他定50 g与辅料十二烷基硫酸钠7 g、羧甲基淀粉钠250 g等量递增法过80目筛混匀后，与淀粉1 000 g置CH-10槽型混合机混合5 min，加入8%的淀粉浆溶液（晾至室温，用量为干粉的10%～15%），湿混5 min，制成软材出料；过YK型摇摆式颗粒机14目筛网制粒。干燥：采用CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱干燥温度50～60 ℃，时间为3～4 h。整粒：KZL-180快速整粒机14目整粒。混合：取微粉硅胶10 g与硬脂酸镁10 g混合过80目筛加入，采用SYH三维运动混合机，混合转速8 r/min，混合时间20 min。

2.4.1.1 颗粒合格标准

颗粒性状：本品为白色或类白色颗粒或粉末；颗粒水分：≤3.0%。含量测定：以设计每粒含量5 mg含氯雷他定应为标示量的93.0%～107.0%。

2.4.1.2 检测结果对比

每次试制10 000粒胶囊，试制3次，分组取样，进行检测，以确认其重现性。其检测对比如表4所示。

表4 颗粒质量检测对比

结论：通过检测对比得出，颗粒性状、颗粒水分、颗粒含量测定等检测项均符合质量标准要求。

2.4.2 胶囊填充工艺

工艺条件：冲模为2号胶囊，装量差异范围为±9.0%，胶囊充填机转速20～32 r/min。

2.4.2.1 胶囊合格标准

化学鉴别：应呈正反应。

有关物质：≤1.0%（有关物质：各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积）。

溶出度：限度为标示量的80%。

含量均匀度：A+1.80S≤15.0。

含量测定：每粒含量5 mg，含氯雷他定应为标示量的93.0%～107.0%。

微生物限度：细菌数≤1 000 CFU/g；霉菌和酵母菌数≤100 CFU/g；大肠埃希菌：每1 g不得检出。

2.4.2.2 检测结果对比

每次试制10 000粒胶囊，试制3次，分组取样，进行检测，以确认其重现性。氯雷他定胶囊质量检测对比如表5所示。

表5 氯雷他定胶囊质量检测对比

结论：通过检测对比得出，氯雷他定胶囊化学鉴别、有关物质、溶出度、含量均匀度、含量测定、微生物限度等检测项均符合质量标准要求，能够用于氯雷他定胶囊的实际生产。

3 结论

优选的制粒工艺为：十二烷基硫酸钠0.5%、羧甲基淀粉钠20%、微粉硅胶1%。经过对优选的工艺条件3次验证得出：试制的氯雷他定胶囊颗粒性状、颗粒水分、化学鉴别、有关物质、溶出度检测、含量均匀度、含量检测和微生物限度等检测项均符合质量标准要求，该制粒工艺能够用于氯雷他定胶囊的实际生产。

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