“医疗器械安全有效基本要求”研究及其在我国的应用

李非 袁鹏 金丹 邓刚

1 辽宁省药械审评与监测中心 (沈阳 110003)

2 国家食品药品监督管理总局 (北京 100053）

国际医疗器械监管者论坛（IMDRF）提出以“医疗器械安全有效基本要求”为核心，以“符合性评价原则”为管理方法，以“注册申报资料”为政府与企业之间的媒介，形成了三位一体的医疗器械上市前审查体系，其宗旨是为各国改革医疗器械市场准入路径、改善注册管理提供参考，以达到科学审评并与国际接轨的最终目的[1]。

为了在注册评价工作中贯彻医疗器械安全有效基本要求，IMDRF 在注册申报资料中设计了“医疗器械安全有效基本要求清单”（以下简称清单）的资料。清单在国际上已经得到多年的广泛应用。如美国FDA 对510（k）申报要求的“符合性声明及证据摘要清单”（Declaration of Conformity and Summary Reports），欧盟对医疗器械产品申报要求的“基本要求清单”（Essential Requirements Checklist），日本从2005 年开始全面采用IMDRF的申报资料（STED）要求，包括清单；其他国家包括加拿大、澳大利亚都采用基本要求清单作为注册申报资料。因此，研究清单的使用和作用，对完善我国医疗器械注册申报资料，提高注册审评的科学性和系统性具有重要意义。

1.医疗器械安全有效基本要求概述

依据《医疗器械注册与备案管理办法》（征求意见稿），医疗器械注册是指食品药品监督管理部门根据医疗器械注册申请人的申请，依照法定程序，对其拟上市销售医疗器械的安全性、有效性研究及其结果进行的系统评价，以决定是否同意其申请的审批过程。

既然注册的核心是系统评价产品的安全有效，就需要理清什么是安全有效，如何能系统评价。我国开展医疗器械注册工作近二十年，从2000 年实施《医疗器械监督管理条例》以来也有十四年，尚未对什么是产品安全有效、如何系统评价做出明确解答。欧美等具有更多医疗器械监管经验的国家，通过多年研究分别提出了解答，并在共同组建The Global Harmonization Task Force（以下简称GHTF）（IMDRF 前身）后达成了共识，从而发布了《医疗器械安全有效基本要求》[2]和《证明符合基本要求的技术汇总文件》[3]。

医疗器械安全有效基本要求（以下简称基本要求）是以医疗器械为对象，对其在整个生命周期内必须达到的安全与性能做出明确规定。产品安全有效就是要符合规定的65 条基本要求。

通过清单实施65 条基本要求是一种公认的方法。清单主要由三部分组成，一是基本要求，二是证明符合基本要求采用的方法，三是证明符合基本要求提供的证据。通过将要求、方法、证据组织在一起，建立关联性的文件，就形成了系统评价的基础。

2.清单编制调查研究

2.1 研究设计

如何编制清单在我国尚无经验可循，研究小组组织有关部门或人员对医疗器械安全有效基本要求及其清单进行调查研究。

研究方案主要包括入选标准、调查数量和统计指标。

入选标准设计为：①依据产品风险类别，选取第二类、第三类产品；②依据产品能源分类，选取有源产品、无源产品；③依据产品的经济规模，选取营业额年收入过亿的产品、不过亿的产品；④依据产品的区域，选取行业发达区域如北京、以及行业中等区域如辽宁。

调查数量设计为：根据入选标准的4 个方面，每个方面选取2 个样本，供设计选取2×2×2×2=24=16 个样本。考虑到调查失访因素，增加2 个样本，共18 个样本。

统计指标主要有三个方面：①按照要求完成清单编制的产品百分比；②根据产品适用的清单要求，证据在注册申报资料中的百分比；③证据在注册申报资料中的主要项目。

表1. 入组产品类别情况

表3. 清单研究结果

根据上述入选标准，完成18 个产品的清单编制调查，入组产品类别情况见表1，入组产品经济及区域情况见表2。

2.2 研究结果

按照要求完成清单编制的产品百分比，18 个产品的调查全部完成，编写完成率100%。调查清单的填写符合要求，要求提交的证据全部都在申报资料和质量管理体系文件中，结果如表3。

研究结果显示，注册申报资料包含的要求包括：物理、化学和生物学性质；环境特性；有源器械风险防护；机械风险防护；辐射风险防护；有诊断或测量功能的产品；对非专业用户使用风险的防护；提供患者能量或物质而产生的风险；含软件的医疗器械或独立医疗器械软件；说明书和标签；临床评价要求。

根据以上研究得出：

①编制清单是在我国可行的，所需时间因企业研究基础而定，一般为2～5 天；②清单要求的内容在注册申报资料中基本能够体现（90%以上），证明产品符合安全有效的文件通常在风险管理报告、研究资料、注册检验报告、临床评价资料、说明书和标签中；③清单中要求的内容通常不在注册申报资料中的主要有：关于产品在使用期限内的安全有效、产品在使用环境下的安全有效、净化环境要求、产品风险报告中具体风险控制措施及其验证报告等。

2.3 研究结果应用

研究的目的是为指导清单填写。依据研究结果，笔者编制了《清单填写说明》，明确各项内容的填写方式。

其中证明该器械符合安全有效基本要求的方法，通常可采取下列方法证明符合基本要求：①符合已发布的医疗器械部门规章、规范性文件及注册审查指导原则等规范性文件；②符合医疗器械相关国家标准、行业标准、国际标准；③符合普遍接受的测试方法；④符合企业自定的方法；⑤与已批准上市的同类产品的比较；⑥临床确认。

对于证明符合基本要求提供的证据经研究主要有三种情况：①对于包含在产品注册申报资料中的文件，应说明其所在的具体申报资料和编号，以及在该资料中的具体位置。例如：注册检验报告（医用电气安全：机械风险的防护部分）；说明书第4.2 章；②如该资料不在注册申报资料中，可不提供，应注明该证据文件名称及其在质量管理体系中的编号备查，如净化间检测报告（质量管理体系文件编号）；③如其风险控制的措施和结果体现在风险管理报告中，并且风险管理控制措施的验证证据保存在质量管理体系文件中，应同时注明证据材料名称和体系文件编号（如风险管理报告5-1、《软件兼容性评估资料》（质量管理体系文件编号）。

3.我国医疗器械注册技术审查中应用清单的主要作用

3.1 清单推动申请人履行第一责任人的要求，自主评价产品安全有效

《医疗器械注册与备案管理办法》（征求意见稿）规定，申请人对产品负法律责任。因此申请人在产品的研制和生产过程中，应遵循医疗器械安全有效的基本要求。现在大部分申请人并不知道产品在保证基本安全有效时应注意什么，导致很多时候注册申请人对产品安全有效保障方面存在较多缺漏，存在安全隐患。该清单有利于让申请人理清其保证产品安全有效应做的工作，全面识别和降低产品风险，有利于整个行业水平的提升。在提交注册申请前，通过填写清单，真正体现了申请人作为第一责任人评价产品安全和有效的符合性要求。

3.2 清单保证了注册审查及申报资料的系统性

清单是注册申报资料的核心文件，它对注册审查的作用在于：第一，该清单是审评者评价产品安全有效的指引，提高了审评的科学性；第二，该清单提供了证明产品符合性的文件逻辑目录，从而保证审评的系统性。

此次修订的注册申报资料、非临床证据（产品研究资料、产品技术要求、产品检验报告、风险管理报告、生产制造信息等）和临床证据（临床评价资料）都是对应清单设置的，保障了注册申报资料的系统性，为科学开展注册审查工作提供了基础。

3.3 清单提供了注册审查的统一尺度

我国医疗器械注册与其他国家不同，主要在于分级审查模式。全国32 个注册审查机构长期以来存在两个问题。第一，建设情况不尽相同，新审评人员较多。清单作为一种引导性工具，可帮助审评人员快速掌握什么是安全有效、如何系统评价的思考方法；第二，各个审查机构尺度难以统一，主要原因之一是缺少统一的审查要求或准则。几年来国家食品药品监督管理总局编制了医疗器械注册技术指导原则，达到了良好的效果。清单可以看作是编制指导原则的指南，对落实指导原则有重要意义。

3.4 清单有助于提高我国医疗器械监管水平，逐步与国际接轨

清单在发达国家医疗器械监管已经得到广泛的应用，包括美国、欧盟、日本、加拿大和澳大利亚等国家都采用清单作为申报资料。清单作为欧盟指令的第一个附件，在长达10 余年时间内，有效地指导行业如何设计和生产出符合基本要求的产品，指导认证机构如何审查产品，对监管水平的提高起到了关键作用。

中国已加入IMDRF，作为成员国实施论坛所推行的基本要求及其清单势在必行，也对提高我国医疗器械监管水平，逐步与国际医疗器械管理接轨具有长远意义。

4.在注册审查中应用清单的建议

通过以上研究，“医疗器械安全有效基本要求”解答了什么是产品安全有效，“清单”提供了如何开展系统评价的方法。结合我国实际情况，建议可通过如下方式在今后注册审查中应用清单。

4.1 落实强化清单对企业和审评工作的指导作用

当前，对清单的考虑为“是否需收、是否需审”问题。研究表明，清单有利于提高企业对自身产品理解，提高产品安全有效保障水平，有利于推动企业作为第一责任人的落实。此外清单主要是指导审评人员如何评价产品，同时有利于保证审评系统性。因此不论企业还是审评部门都应强化清单对评价产品的作用。。

4.2 设计以清单为核心的注册申报资料，提高注册审查的系统性

参照国际监管经验，建立以清单为核心的注册申报资料要求，从而形成注册申报资料，其组成大体可分为三个层次，第一层次为清单，起到了提纲挈领的作用，第二层次是按照大类关键点区分的技术文件要求，第三层次是细化文件要求，如图1。

4.3 在现场核查中注意发挥清单作用，促进企业履责

医疗器械注册作为一项行政许可，需遵循许可与监督相结合的原则。[4]在目前注册审查工作中，需开展注册现场核查，一方面是保证注册申报资料与申请人现场情况关联；另一方面确保对企业的体系核查更有针对性。

图1. 注册申报资料层次结构图

通过清单研究发现，清单中5%～20%的要求证据不在注册申报资料中，而保存在企业的质量管理体系文件中。因此，在现场核查中可考虑注意发挥清单作用，通过企业提供的清单，对企业如何从设计阶段就按照体系要求，保证器械安全有效进行充分的了解，为核查取得实效奠定基础，从而促进企业真正落实作为第一责任人的责任。

4.4 考虑制定清单相关指导原则，指导清单使用

从调查过程中发现，部分生产企业尤其是未建立全球市场的企业，对清单的65 条要求与产品特性的关系缺少理解，需要进一步的指导。制定指导原则文件是解决生产企业应用清单的有效措施。相应指导原则应至少包括三个方面内容：对安全有效基本要求的使用说明；对65 条具体要求的阐述和举例；各种代表性医疗器械产品的清单填写范例。

4.5 组织培训，落实清单在各级审评机构的作用

我国有国家食品药品监督管理总局审评中心和各省级审评中心共32 个，符合性评价的水平差异较大。清单虽然在国外应用多年，但我国多数审评审批人员对清单的了解尚不充分，因此应着重组织培训宣传，使系统内人员和行业人员理解清单的作用，并能够正确应用清单对医疗器械每一个产品的安全有效要求进行符合性评价。

4.6 进一步研究清单在风险管理中的地位和作用

医疗器械产品风险管理的起点是对产品风险的分析，生产企业在分析的基础上所采取设计及制造上的技术措施都是为控制风险[5]。清单也应是产品风险分析、风险管理的产物。

清单对产品的风险评价包括化学、物理和生物学性质、感染和微生物污染、环境特性等12 个方面；而医疗器械风险管理遵循标准YY/T0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，对产品的风险评价包括电气危害、生物学危害、机械危害等8 个方面。因此，有必要进一步研究清单在风险管理中的地位和作用，从而在风险管理中更好地发挥清单作用，而避免将清单作为孤立的要求看待，使得清单充分发挥其作用。

[1] 李非,袁鹏等. GHTF 安全与性能基本要求在我国医疗器械注册审查中的应用.中国医疗器械信息[J].2013,19(4):1-8.

[2] GHTF. Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices.[EB/OL].[ 2012-11-02]. http://www.imdrf.org.

[3] GHTF. Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices (STED) [EB/OL]. [2008-02-21]. http://www.imdrf.org.

[4] 应松年，杨解君.行政许可法的理论与制度解读[M].北京：北京大学出版社, 2004：90-112.

[5] 徐研偌.论医疗器械评价(注册技术审查)的系统性.中国医疗器械信息[J].2011,17(6):46-48.