分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略

王红鹰

（复旦大学附属华山医院普外科 上海 200040）

分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略

王红鹰*

（复旦大学附属华山医院普外科 上海 200040）

人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌进展快，预后差。但随着曲妥珠单抗等分子靶向药物的临床应用，显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的疗效。本文总结了HER2标准检测和分子靶向药物在HER2阳性乳腺癌治疗中的临床应用策略及治疗进展。

乳腺癌 分子靶向治疗 人表皮生长因子受体2

肿瘤分子靶向治疗，是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点，最大程度杀死肿瘤细胞而对正常细胞杀伤较小的治疗模式。乳腺癌可以说是最早开展靶向治疗的肿瘤。三苯氧胺针对ER通路的治疗是分子靶向药物的先驱代表。人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌患者的预后指标和药物治疗效果的预测指标。1998年9月美国食品与药物管理局（FDA）批准抗HER2药物曲妥珠单抗临床应用于HER2过表达的转移性乳腺癌的治疗，开创了分子靶向治疗的新时代，使乳腺癌成为分子靶向药物治疗恶性肿瘤的典范，也使分子靶向治疗成为肿瘤治疗领域的一个重要里程碑。随着研究的不断深入，抗HER2药物分子靶向治疗的适应证逐渐扩增至HER2阳性早期乳腺癌，已成为NCCN乳腺癌临床实践指南及中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中推荐的用于HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。本文主要就近年来抗HER2分子靶向药物在乳腺癌治疗中的临床应用策略及治疗进展作一简要介绍。

1 HER2标准检测和结果判定

HER2为乳腺癌患者的预后指标及曲妥珠单抗治疗的靶点，靶向HER2药物治疗的适应证是HER2阳性浸润性乳腺癌。约有20%～30%的乳腺癌HER2过表达，因此正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态对乳腺癌的临床治疗和预后判断至关重要，其检测结果不仅涉及患者是否适合针对HER2的靶向治疗，并且对内分泌治疗、化疗方案的选择及预后评估起指导作用。2013年，美国临床肿瘤学会／美国病理医师学院（ASCO／CAP）修订了最新版乳腺癌HER2检测指南[1]。2014年，我国结合本国实际情况，也公布了最新版《乳腺癌HER2检测指南（2014版）》[2]。

指南建议所有乳腺原发性浸润癌都应进行HER2检测。只要能获取肿瘤组织，对复发灶或转移灶也应该进行HER2检测。因为原发病灶与转移病灶的HER2状态具有一定的转变概率，这种肿瘤生物学改变将会影响治疗的决策。推荐采用免疫组织化学（IHC）法检测HER2受体蛋白的表达水平，应用原位杂交（in situhybridization，ISH）法检测HER2基因扩增水平。ISH包括荧光ISH（fluorescencein situhybridization，FISH）和亮视野ISH。常用的亮视野ISH方法有显色ISH（chromogenicin situhybridization，CISH）和银增强ISH（silver -enhancedin situhybridization，SISH）。

HER2检测结果判定标准：HER2阳性的标准为IHC检测HER2+++，或ISH检测为阳性。新版指南将IHC检测HER2+++的标准定义为10%以上的浸润癌细胞出现强、均匀、完整的细胞膜染色。如果IHC检测HER2-或HER2+，则判断为HER2阴性，如果IHC检测HER2++，则判断为不确定。目前进行HER2基因状态检测的探针多为同时含有HER2基因和该基因所在的第17号染色体着丝粒（CEP17）序列的双探针，也可采用仅含有HER2基因的单探针。ISH阳性的标准为双探针HER2／CEP17比值≥2.0，或单探针平均HER2拷贝数／细胞≥6.0，当HER2／CEP17比值＜2.0，但平均HER2拷贝数／细胞≥6.0时也为ISH阳性。双探针HER2／CEP17比值＜2.0，且平均HER2拷贝数／细胞≥4.0但＜6.0时，或单探针平均HER2拷贝数／细胞≥4.0且＜6.0时为ISH不确定。双探针HER2／CEP17比值＜2.0，且平均HER2拷贝数／细胞＜4.0，或单探针平均HER2拷贝数／细胞＜4.0时为ISH阴性。

指南中指出IHC和ISH都可以用于乳腺癌HER2状态的首次检测。IHC方法简便易行，而ISH检测技术要求较高，各医疗单位可以根据自己实验室的具体情况作相应的选择。若HER2首次检测结果为不确定时，指南推荐采用IHC与ISH相结合的检测策略，即应该使用另一种检测方法进行检测，也可以选取不同的组织块重新检测或送条件更好的实验室进行检测。若HER2检测结果与组织病理学特征不符合，需要核实诊断或重新检测。

2 HER2阳性复发转移性乳腺癌的治疗

曲妥珠单抗是第一个以HER2为靶点的靶向治疗药物，临床上最早应用于HER2阳性的转移性乳腺癌患者。曲妥珠单抗用于晚期乳腺癌单药治疗的有效率为11%～36%，大量临床研究证实，它与化疗药物的联合应用能明显提高疗效，甚至能明显改善总生存期（overall survival，OS）。

目前对于HER2阳性复发转移性乳腺癌的治疗，推荐采取以下临床治疗策略：①首选含曲妥珠单抗为基础的治疗。②蒽环类化疗失败者，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛，可以作为首选的一线治疗方案。2015年NCCN指南则以1类证据推荐曲妥珠单抗联合多西他赛和帕妥珠单抗作为首选一线治疗方案用于HER2阳性复发转移性乳腺癌的治疗。帕妥珠单抗是一种重组的单克隆抗体，与HER2胞外结构域Ⅱ区结合，抑制HER二聚体的形成，从而抑制受体介导的信号转导通路。Ⅲ期CLEOPATRA试验结果显示，在曲妥珠单抗联合多西他赛治疗中加帕妥珠单抗使得HER2阳性复发转移性乳腺癌患者无进展生存期（progression free survival，PFS）从12.4个月延长至18.5个月，相当于疾病进展或死亡风险降低38%，具有统计学意义[3]。因此2012年6月FDA批准帕妥珠单抗用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。在2014年ESMO会议公布的CLEOPATRA试验最新结果显示，经联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗及多西他赛治疗的患者比那些接受曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的患者，生存延长15.7个月，中位OS为56.5个月vs40.8个月。③紫杉类治疗失败者，曲妥珠单抗可以联合卡培他滨、长春瑞滨、铂类、吉西他滨等其他化疗药物。④曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HER2同时ER/PR阳性晚期乳腺癌，PFS、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药[4]。所以，HER2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，对病情发展较慢或不适合化疗的患者，可以采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。

对于曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性复发转移性乳腺癌，进一步治疗方案应该如何选择？①继续使用曲妥珠单抗，更换其他联合化疗方案。研究显示，一线使用曲妥珠单抗疾病进展后，继续使用曲妥珠单抗比停止使用曲妥珠单抗治疗疗效更好。②拉帕替尼联合其他化疗药物。拉帕替尼是一种口服的HER1和HER2两个受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过降低两种受体的酪氨酸激酶域磷酸化，阻断信号传导，从而抑制细胞生长，并诱导细胞凋亡，还能通过血脑屏障，可能对肿瘤脑转移治疗有效。临床研究证明[5]，曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，与单用卡培他滨相比，拉帕替尼联合卡培他滨能使疾病进展时间延长，所以曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展HER2阳性患者也可以选择拉帕替尼联合卡培他滨。③还可以考虑停用细胞毒药物，而使用两种靶向治疗药物的联合。拉帕替尼与曲妥珠单抗无交叉耐药，可采用拉帕替尼联合曲妥珠单抗的治疗方案。④也可考虑使用T-DM1。T-DM1是由曲妥珠单抗（T）与化学药物微管抑制剂美坦新（DM1）偶联在一起的一种新型抗体药物。临床研究显示，曲妥珠单抗治疗失败的患者，T-DM1治疗有效率为26%～44%。EMILIA试验的目的是评价T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往接受紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌的安全性和有效性，结果显示，T-DM1可以显著延长既往接受曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌的PFS和OS，且毒性较拉帕替尼组低，总体耐受性良好[6]。2013年2月FDA批准T-DM1用于HER2阳性复发转移性乳腺癌的治疗。

3 HER2阳性乳腺癌的辅助治疗

曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中取得的成功，推动了其用于乳腺癌辅助治疗临床研究的迅速开展。有5项大型临床研究（NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG006试验和FinHer试验），共纳入了13 000余例患者，随机试验结果显示:曲妥珠单抗辅助治疗，可使乳腺癌复发风险降低46.0%～48.0%，死亡风险下降39.0%，改善无病生存期[7]。将NSABP B-31、NCCTG N9831和HERA联合分析证实高危、HER2阳性患者使用曲妥珠单抗可明显改善总生存。

根据上述临床试验结果，目前推荐对于HER2阳性乳腺癌患者，在术后辅助治疗时应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。NCCN指南作为1类证据推荐HER2阳性患者，当肿瘤直径＞1 cm或腋窝淋巴结阳性时，辅助化疗应同时联合辅助曲妥珠单抗治疗。对于HER2阳性、腋窝淋巴结阴性、肿瘤直径0.6～1.0 cm的小肿瘤，也可以考虑曲妥珠单抗辅助治疗，有研究显示这类患者较腋窝淋巴结阴性、肿瘤大小相同而HER2阴性者有较高的复发风险，这是基于回顾性研究，被归为2A类推荐。而对于HER2阳性、腋窝淋巴结阴性、肿瘤直径小于等于0.5 cm患者，则作为2B类推荐使用曲妥珠单抗辅助治疗。在临床工作中，对这些小肿瘤患者的曲妥珠单抗辅助治疗应权衡利弊、谨慎使用。

HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗推荐方案：①多柔比星（或表柔比星）联合环磷酰胺治疗4个周期，序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗治疗4个周期，停化疗后继续单用曲妥珠单抗治疗1年。②对不适合蒽环类药物者，可考虑用TCH：多西他赛联合卡铂6个疗程，同时曲妥珠单抗周疗，化疗结束后曲妥珠单抗治疗3周1次至1年。

曲妥珠单抗辅助治疗多长时间合适？HERA试验结果显示，曲妥珠单抗辅助治疗2年的疗效并不优于1年[8]。同样，6个月的短程治疗均未被临床试验证实其疗效与1年治疗相当[9]。所以，目前推荐曲妥珠单抗辅助治疗时间为1年。

对于术后初始未接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者，延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗能否获益？HERA试验结果显示，延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗仍可获益，所以对于这类患者，仍可以使用曲妥珠单抗辅助治疗1年。

2014年ASCO年会公布了一项针对HER2阳性早期乳腺癌的国际多中心、随机开放的Ⅲ期临床研究ALTTO试验的结果。该研究拟比较拉帕替尼单药治疗、曲妥珠单抗单药治疗、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼和曲妥珠单抗联合拉帕替尼辅助治疗（1年）HER2阳性早期乳腺癌的疗效，主要试验终点是DFS率。中期分析显示，与曲妥珠单抗单药治疗相比，拉帕替尼单药治疗的效果不如曲妥珠单抗单药治疗，拉帕替尼+曲妥珠单抗序贯或同时辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌亦并无明显优势，而联合治疗的腹泻、皮疹和肝损伤等不良反应发生率更高[10]。

因此，HER2阳性乳腺癌辅助治疗的标准方案仍是辅助化疗+曲妥珠单抗治疗1年。

4 HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗

在新辅助治疗方面，NOAH等临床研究表明[11]，与单用化疗的新辅助治疗相比，曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗能显著增加HER2阳性乳腺癌的病理完全缓解率（pCR）。NeoALTTO研究[12]和NeoSphere研究[13]均提示联合应用两个靶向药物可以显著提高HER2阳性乳腺癌的pCR率。所以，对于HER2阳性乳腺癌，在新辅助化疗方案中加入曲妥珠单抗十分重要。但是，新辅助化疗更高的pCR率，是否能获得长期的无病生存及OS的改善，有待于临床研究的证实。因此，目前推荐术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，术后仍应继续使用，治疗总疗程1年。

5 结语

虽然HER2阳性乳腺癌是一种预后差的特殊类型的乳腺癌，但随着曲妥珠单抗等分子靶向药物与化疗药物或内分泌药物合理的联合应用，其治疗疗效和患者的预后都得到了显著的改善。相信随着乳腺癌分子诊断和治疗研究进一步深入，会有更多的靶向抗肿瘤药物进入临床，从而使广大乳腺癌患者受益。

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Clinical application of molecular targeted therapy in HER2-positive breast cancer

WANG Hongying*

(Department of General Surgery, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

The progression of the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer is rapid with poor prognosis. However, with clinical application of molecular targeted drugs such as trastuzumab and so on, their efficacy in patients with HER2-positive breast cancer has been significantly improved. The strategies and treatment progress for clinical application of the standard test of HER2 and molecular targeted drugs in the treatment of HER2-positive breast cancer are summarized.

breast cancer; molecular targeted therapy; HER2

R979.19; R737.9

A

1006-1533(2015)21-0003-03

2015-09-29）

王红鹰（1964-），男，副主任医师。研究方向：乳腺、甲状腺及甲状旁腺疾病的外科治疗。E-mail: wanghongying64@163.com