胆汁酸代谢与胆固醇结石病*

蔡强 韩天权 蒋兆彦（上海交通大学附属瑞金医院外科 上海消化外科研究所 上海 200025）

·专家讲座·

胆汁酸代谢与胆固醇结石病*

蔡强 韩天权 蒋兆彦**
（上海交通大学附属瑞金医院外科 上海消化外科研究所 上海 200025）

胆汁酸是胆汁的主要成分，由胆固醇在肝脏内转化合成。胆汁酸具有调节胆固醇饱和度和排除机体过多胆固醇的作用。胆固醇过饱和是胆固醇结石病发病机制中的重要因素。本文综述胆汁酸代谢与胆固醇结石病发病关系的研究进展。

胆汁酸 胆固醇结石病 肝脏

胆固醇结石病（简称胆石病）是临床上常见疾病之一，在西方国家成年人中的发病率为15%~20%，我国为7%~10%，随着我国人民生活水平的提高、生活方式的改变，其发病率呈不断上升趋势[1]。胆石病由遗传与环境多因素共同作用所致，与机体胆固醇代谢异常密切相关，其中胆汁胆固醇过饱和是胆石病发病的必要条件[2-3]。胆汁酸是胆汁的主要成分，具有溶解胆汁中胆固醇并调节胆固醇饱和度的重要作用。本文综述胆汁酸的代谢过程及其与胆石病发生的关系。

1　胆汁酸的组成

胆汁酸由胆固醇在肝脏中转化合成，包括初级胆汁酸和次级胆汁酸。初级胆汁酸在肝细胞合成，包括胆酸（cholic acid，CA）和鹅脱氧胆酸（chenodexycholic acid， CDCA）。部分初级胆汁酸在小肠下段及结直肠内受肠道细菌作用，经水解和7a-脱羟基反应生成次级胆汁酸，包括脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）和石胆酸（lithocholic acid，LCA）。游离胆汁酸通常与牛磺酸或甘氨酸结合，形成结合胆汁酸。

2　胆汁酸的合成与调节

胆固醇7a-羟化酶（cholesterol 7a-hydroxylase，CYP7A1）是胆汁酸合成的限速酶，在肝细胞中催化胆固醇形成7a-羟胆固醇。近年来，核受体对CYP7A1基因的转录调控是胆汁酸代谢研究的热点。法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）是核受体家族中的一员，在肝细胞内，FXR激活后与视黄醛X受体（retinoid X receptor，RXR）形成二聚体，增加小分子异二聚体伴侣（short heterodimer partner，SHP）表达[4]。SHP与肝受体同源物1（liver receptor homolog-1，LRH-1）形成异二聚体抑制LRH-1对CYP7A1基因的激活转录活性，从而抑制了CYP7A1的表达[4]。LRH-1也是一种核受体，与CYP7A1基因反应元件结合，为CYP7A1基因表达所必须[5]，称为FXR/SHP依赖途径。

此外，肝细胞核因子4α（hepatic nuclear factor 4α，HNF-4α）也是调节CYP7A1表达的重要核受体。胆汁酸通过cJNK（c-Jun N-terminal kinase）级联反应信号途径抑制HNF-4α，继而抑制CYP7A1和胆固醇12a-羟化酶（cholesterol 12a-hydroxylase，CYP8B1）的转录。同时，HNF-4α也能被SHP所抑制[6]。

3　胆汁酸的肝肠循环与转运

肝细胞将胆汁酸分泌入胆汁，95%的胆汁酸又在回肠末端被重吸收，经门静脉回到肝脏，最后由肝细胞胆小管侧膜分泌入胆汁，称为胆汁酸肠肝循环[7]，是胆汁酸代谢的重要环节，使有限的胆汁酸反复利用，促进脂类的消化与吸收。

3.1肝细胞对胆汁酸的摄取

经门静脉返回肝脏的胆汁酸在肝细胞基底侧膜通过Na+/牛磺胆酸共转运蛋白（sodium taurocholatecotransporting polypeptide，NTCP）以及Na+非依赖多特异性有机阴离子转运体家族（multispecific organic anion transporters，OATPs）完成，其中约90%由NTCP摄取[8]。有研究发现NTCP在胆汁淤积患者中的表达显著下降，提示胆汁酸对NTCP表达有抑制作用[9]。此外，NTCP表达还受雌激素、催乳素以及促炎性因子调控[10]。在人肝细胞，胆汁酸活化FXR，增加SHP的表达，SHP抑制了HNF1α、HNF4α和糖皮质激素受体（the glucocorticoid receptor，GR）与NTCP基因的相互作用，从而下调NTCP表达[10]。

3.2肝细胞对胆汁酸的分泌

胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）位于肝细胞胆小管侧膜，是肝细胞向胆汁分泌胆汁酸的转运体[11]。家族性进行性肝内胆汁淤积及良性复发性肝内胆汁淤积症的发生，与BSEP基因突变直接相关。BSEP基因的启动子可被FXR与RXR形成的二聚体所激活，使其表达增加；当雌激素作用或遭受炎症损伤时，BSEP基因表达下降；当梗阻性胆汁淤积时，BSEP能相对正常地向外转运胆汁酸以缓解肝细胞内胆汁酸的堆积[10]。

3.3肠道胆汁酸转运体

顶端钠依赖性胆汁酸转运体（apical sodiumdependent bile acid transporter，ASBT）位于回肠末端上皮细胞内，负责胆汁酸在肠道内的重吸收[12]。在人体，胆汁酸与FXR结合，通过FXR/SHP途径，增加SHP表达，拮抗维甲酸受体α（retinoic acid receptorα，RARα）或LRH-1以下调ASBT表达，实现对其表达的负反馈调节[13]。在回肠上皮细胞内，活化的FXR也能通过促成纤维细胞生长因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19）的合成，经自分泌或旁分泌途径抑制ASBT表达[14]。FGF19通过与肝细胞表面成纤维生长因子受体4（fibroblast growth factor receptor 4，FGFR4）结合，经β Klotho信号通路，抑制CYP7A1基因表达[15]。

胆汁酸进入回肠上皮细胞，与胞质中的回肠胆汁酸结合蛋白（the ileal bile acid binding protein，IBABP）结合，转运至细胞基底膜侧，经基底侧膜的有机质转运体二聚体（the organic solute and steroid transporter，OSTα/ OSTβ）将胆汁酸分泌出回肠细胞进入门静脉回到肝脏。OSTα/OSTβ基因表达也受FXR的转录调控[16]。

4　胆汁酸代谢与胆石病的关系

长期以来，胆汁中胆汁酸含量降低和（或）组成变化被认为与胆石病发生密切相关。胆汁酸既有脂溶性又有水溶性，具有较强的界面活性，能与磷脂、胆固醇在胆汁中形成复合微胶粒，一旦胆汁酸代谢改变或胆固醇含量过高，胆汁内胆固醇不能维持微胶粒状态而从胆汁中析出微晶，则集结成石[17]。

正常情况下，人体内总胆汁酸（胆汁酸池）储备量为3~5 g，且保持相对恒定。当胆汁酸含量降低，容易促成胆汁胆固醇过饱和[18]。有研究报道胆石病患者的胆汁酸是正常人的1/3~1/2[19]。胆石病患者的胆汁酸量降低，一方面与肝脏合成、分泌胆汁酸量降低有关，另一方面则可能是胆汁酸肠道转运体异常导致胆汁酸经肠肝循环丢失过多。马保金等[20]发现胆石病患者的血清胆汁酸明显高于非胆石病患者，而胆汁中的胆汁酸又低于非胆石病患者，提示胆石病患者肝脏转化胆固醇为胆汁酸的能力降低，可能与患者血清胆汁酸升高对CYP7A1活性的抑制有关。智利Mapuche印第安人对胆石病具有高度易患性，Gälman等[21]的研究发现，印第安人血清胆汁酸合成中间产物C4（7a-hydroxy-4-cholesten-3-one）含量显著增加，提示胆汁酸合成增加，推测这是由于胆汁酸经肠肝循环丢失过多，胆汁酸代谢池量明显下降，刺激肝脏胆汁酸合成所致。Bergheim等[22]则在胆石病患者中发现患者肠道黏膜胆汁酸转运蛋白ABST和OSTα/ OSTβ表达降低。

除胆汁酸池含量降低，胆汁酸本身的组成改变在胆石形成中也具有重要意义。有研究发现，降低胆汁酸的疏水性和胆汁中的脂质含量可以推迟胆固醇结晶化[23]。DCA具有很强的疏水性，当其含量增加时，可促使肝脏分泌更多的胆固醇进入胆汁，形成过饱和胆汁[2]。DCA还能影响胆固醇结石的成核过程，促进胆汁中IgA、黏连蛋白等多种促核蛋白分泌增加，导致结石成核时间缩短[2]。此外，Nakeeb等[1]发现DCA含量增加可使小肠运动减缓，进而抑制胆汁酸的肠肝循环。Henkel等[24]发现小鼠BESP基因过表达能迅速导致胆石形成，可能与胆汁中疏水性胆汁酸含量增加有关。然而，Gustafsson等[25]检测胆石病患者胆汁，未发现存在过多的疏水性胆汁酸DCA，因此对于胆汁酸比例的改变与胆石病发生的关系仍无法确定。

胆汁酸是肠道摄取胆固醇的重要溶质，特别是CA，CA有促进小肠摄取胆固醇的作用，胆石病患者胆汁中CA/CDCA比例升高[26]。甾醇12a-羟化酶（sterol 12a-hydroxylase，CYP8B1）羟化C4形成CA，为CA合成所必需。Murphy等[27]发现给CYP8B1基因敲除小鼠喂饲含0.1%CA饲料后，其肠道胆固醇吸收增加50%。此外，CYP8B1催化7a-羟化胆汁酸的12a位羟基化，控制CA转化为CDCA的速率，其活性与胆汁中CA/ CDCA比例及胆汁酸池疏水性密切相关[27]。有报道显示，在CYP8B1基因敲除小鼠，喂养胆固醇饲料后，其胆汁胆固醇结晶显著少于野生型小鼠[28]。

胆汁胆固醇过饱和是胆石病发生的必要条件，胆固醇过饱和的胆汁能影响胆囊运动功能，使胆囊内的胆汁停滞时间延长，胆固醇结晶更易析出。胆囊运动功能受损使胆汁酸肠肝循环次数增加，导致疏水性胆汁酸DCA在胆汁酸池中的比例增加。DCA具有促进肝脏分泌胆固醇进入胆汁的作用，其细胞毒性又使胆囊运动功能的损伤进一步加重[18]。因此，由胆固醇过饱和引起的恶性循环是胆石病发生的重要因素，而胆汁酸代谢紊乱和胆固醇稳态破坏是胆石病发病的根源[29]。

综上所述，胆汁酸代谢改变在胆固醇结石形成机制中起着重要的作用，对其深入的研究为防治胆石症具有重要意义。

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Metabolism of bile acid and cholesterol gallstone disease

CAI Qiang, HAN Tianquan, JIANG Zhaoyan
(Department of Surgery, Shanghai Institute of Digestive Surgery, Ruijin Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China)

Bile acid, a major component of bile, is converted from cholesterol in the liver. It regulates the cholesterol saturation and eliminates excessive cholesterol in the body. Cholesterol supersaturation is regarded as an essential factor for pathogenesis of cholesterol gallstone disease. This paper reviewes the progress in metabolism of bile acid and its relation to cholesterol gallstone disease.

bile acid; cholesterol gallstone disease; liver

R657.4+2

A

1006-1533（2015）18-0003-04

国家自然科学基金（81070367，81270537）

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简介：蒋兆彦，副主任医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科，擅长胆石病防治的临床和基础研究。E-mail:zhaoyanjiang@gmail.com

2015-05-25）