甲状腺自身抗体与自然流产的关系及相关机制

王欣欣，李红

（南京医科大学附属苏州医院，苏州 215002）

甲状 腺 自 身 抗 体（antithyroid autoantibody，ATA）是一类针对自身甲状腺组织的器官特异性抗体，包括甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）、促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）及抗钠碘同向转运体抗体（sodium iodide symporter body antibody，anti-NIS），都是提示甲状腺自身免疫性疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）的主要指标，在自然流产方面目前研究最多的是前两种抗体。近年发现，ATA 阳性的患者即使甲状腺功能在正常范围内，其发生自然流产、复发性自然流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）的 风 险 都 有 所 增加［1］，提示ATA 是预测自然妊娠和辅助生殖技术（ART）妊娠结局的重要指标。本文就甲状腺功能正常者的ATA（即单纯ATA 阳性或单纯甲状腺免疫异常）与自然流产的关系及其相关机制作一综述。

一、甲状腺自身抗体

TPOAb是由933个氨基酸残基组成的分子量为103KD 的多克隆抗体，所针对的是具有多种不同抗原决定簇的甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO），TPO 是甲状腺激素合成过程中的关键酶，具有催化碘的氧化、碘化酪氨酸剩余物和耦联碘化甲状腺原氨酸的作用［2］。正常情况下TPO 不溢出甲状腺进入血液，但当甲状腺发生病变，滤泡细胞结构受到破坏时，TPO 进入外周血液，作为一种自身免疫性抗原，刺激机体产生TPOAb。TPOAb 与TPO 结合后，产生一系列抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），其在破坏甲状腺细胞中发挥重要作用。

TgAb是第一个被发现的甲状腺自身抗体，其特异性针对的是在甲状腺滤泡中的甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）。TgAb与TG 结合后，自然杀伤细胞等效应细胞可以通过表面的Fc 受体与TgAb表面的Fc段特异性结合，从而发挥对甲状腺滤泡上皮细胞的破坏作用。值得重视的是，当甲状腺内的TgAb积聚到一定程度时，可导致包括TG在内的全身很多的蛋白发生水解，从而进一步引起全身多处组织损害［3］。

二、甲状腺自身抗体与自然流产

自然流产是指妊娠在28周以前终止，胎儿体重不足1 000g者，发生率占妊娠的10%～15%［4］，与同一性伴侣连续发生3 次自然流产或以上者称为RSA，发生率为1%～5%［5］，自身免疫型RSA 占免疫相关性RSA 的1／3，其发生与自身抗体的存在有关。ATA 阳性是甲状腺自身免疫功能紊乱的标志，其对流产的影响日益受到关注。

早在20 世 纪90 年 代，Stagnaro-Green等［6］就发现在552 名孕妇中，ATA（TPOAb 或TgAb）阳性率为19.6%，ATA 阳性组孕妇的流产发生率为17.0%，而阴性组仅为8.4%，其中ATA 阳性与阴性组促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的平均水平分别为2.35 mIU／L，1.6 mIU／L，均在正常范围内；此外，TPOAb阳性但甲状腺功能正常的孕妇自然流产率较正常孕妇增加一倍，且与TPOAb的滴度高低或TSH 水平无关，而且不依赖于非器官特异性抗体的存在而存在，认为甲状腺自身抗体是流产的相对独立危险因素。这一观点引起了很多学者对甲状腺自身抗体与流产关系的探讨。

Thangaratinam 等［7］的一项荟萃研究发现，甲状腺自身抗体与流产有较大的相关性，对队列研究进行荟萃分析后其优势比为3.90（95%CI 2.48～6.12），对病例对照研究进行荟萃分析后其优势比为1.80（95%CI 1.25～2.60）。随后Liu 等［8］在一项前瞻性队列研究中发现，甲状腺功能正常的单纯ATA 阳性组的流产风险比阴性组明显增大，（5.7%vs.2.2%，OR2.71［CI 1.43～5.12］；P＝0.003）。Toulis等［9］还对接受体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVFET）治疗的患者的流产风险进行Meta分析，发现甲状腺自身免疫异常的患者流产风险比甲状腺自身免疫正常患者高2 倍。吴洁［10］认为，一般通过ART获得妊娠的妇女，如果体内甲状腺抗体阳性，其流产的风险会显著增高，所以建议行胚胎移植之前，最好检测甲状腺抗体是否阳性，以利于评估流产的风险。

很多研究选取了甲状腺功能正常的妇女作为研究对象，虽然ATA 阳性与阴性组之间的TSH 水平差距无统计学意义，但是也发现甲状腺功能正常的ATA 阳性妇女在孕早期TSH 的水平是有重要细微变化的。Negro等［11］发现在通过ART 妊娠的甲状腺功能正常的TPOAb阳性组中，发生流产的妇女在ART 前有较高TSH（2.8 mIU／L），正常分娩妇女的TSH 为1.6mIU／L，P＝0.032；TPOAb阴性组为1.1mIU／L。Chen等［1］发现流产患者中，尽管TSH 等甲状腺功能指标在正常范围内，孕早期合并ATA 阳性者的TSH 比ATA 阴性者略高，平均高出0.61mIU／L，提示在ATA 阳性孕妇中，甲状腺代偿功能不足或者轻度的甲状腺功能减退可能是流产的潜在因素。

Stagnaro-Green等［12］也在随后的试验中发现复发性自然流产组的甲状腺自身抗体显著高于对照组。Ticconi等［13］发现甲状腺抗体在复发性自然流产组的检出率为28.75%，显著高于对照组的13%，其中在复发性流产患者中TPOAb或TgAb单独阳性 的 比 例 分 别 为8.7%、5.6%。Grossmann 等［14］研究证实有过一次及以上自然流产史的未生育妇女相对无自然流产史的已生育妇女，有更高的TPOAb 水 平（0.3 mIU／L ［IR］：0.2 ～0.7 vs.0.2mIU／L ［IR］0.0～0.5，P ＜0.001）。彭 霞等［15］的临床研究发现甲状腺功能正常的不育患者中，ATA 阳性组流产率显著高于ATA 阴性组，有显著性差异（P＜0.05），但两组的受精率、种植率、妊娠率比较无统计学差异（P＞0.05）；所收集的110 例患者卵泡液与血清中ATA 水平呈正相关，其中TgAb r＝0.93，（P＜0.05），TPOAb r＝0.836（P＜0.05）。周美茜等［16］的临床研究发现RSA 组妇女ATA 总阳性率为22%，TgAb阳性率为16%，TPOAb阳性率为18%；对照组ATA 总阳性率为10%，TgAb 阳 性 率 为5%，TPOAb 阳 性 率 为6%，RSA 组和对照组TgAb水平差异无统计学意义（t＝1.077，P＝0.283）；两组TPOAb水平差异有统计学意义（t＝2.817，P＝0.006），提示可能只有TPOAb阳性是造成RSA 的危险因素，但两者是否具有协同作用还有待更大样本量的研究。

张文香［17］的研究发现：反复自然流产患者TOPAb、TgAb 水平显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；将所有反复自然流产患者按照流产的时间段分为早期流产组（孕周＜12 周）和晚期流产组（孕周≥12 周）后发现，早期流产组中的ATA 阳性率显著高于晚期流产组，早期流产组的TPOAb、TgAb的阳性率分别为87.2% 和61.6%，高 于 晚 期 流 产 组 的 TPOAb（34.6%）、TgAb（23.1%）（χ2＝12.099、6.520，P＜0.05），提示早期自然流产的发生与ATA 阳性有关，建议将甲状腺自身抗体作为早期自然流产的检测指标。

然而，关于ATA 与自然流产或复发性流产的关系，有的实验结果显示了不一致的观点。Duran等［18］研究发现甲状腺抗体似乎与妊娠早期自然流产无关联。Chai等［19］认为接受IVF 治疗的ATA阳性妇女的自然流产率没有受到影响。Tan 等［20］的研究就认为ATA 本身并没有影响卵胞浆内单精子注射（ICSI）的妊娠结局，严格的AITD 和ATA定义和对ATA 相关独立干扰因素的考虑对于进一步阐明ATA 与生殖的相互作用至关重要。

三、病理机制假说

虽然许多研究都发现单纯甲状腺抗体阳性与自然流产之间存在关联，但因缺少相应的动物模型研究，ATA 如何导致流产尚无明确的病 理机制［21］。目前有以下几种假说：

1.潜在的甲状腺免疫功能异常：孕期母体内存在复杂的免疫调节机制，虽然甲状腺激素水平正常，ATA 阳性时可能存在潜在的甲状腺免疫功能异常，甲状腺组织已有早期损伤，而抗体的调节代偿机制仅处于亚临床阶段。甲状腺自身抗体是隐蔽抗原影响母体胎儿的免疫系统，一旦妊娠期母体的平衡状态被破坏，可导致母亲-胎儿层面或胎盘-蜕膜局部的免疫调节异常。在此状态下，胚胎免疫排斥发生率会增高，导致不稳定的植入过程［22］。对不孕患者进行控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation COH），可大幅度地增加循环中雌激素的浓度，进而导致甲状腺功能紊乱。正常妇女上述变化是短暂的，但阳性妇女妊娠早期，甚至整个孕期均出现甲状腺功能异常，从而导致流产［23］。

2.Thl／Th2细胞亚群比例失衡：Kutteh等［24］认为ATA 可能诱导了T 细胞功能紊乱，T 细胞功能紊乱导致自然流产的机理是Thl／Th2细胞亚群比例失衡，Th1 细胞分泌干扰素（INF-γ）和其他细胞因子主导细胞免疫应答，Th2细胞通过分泌白细胞介素（IL）-4和IL-10主导体液免疫应答和限制Th1的细胞免疫应答。甲状腺自身抗体对甲状腺细胞的自身免疫主要是由Th1细胞介导的，正常妊娠中Th2细胞因子介导的体液免疫占主导，其创造的微环境有利于胎儿存活，ATA 会促使子宫内膜T 细胞 分泌IL-4和IL-10 减 少，INF-γ 分 泌 增 多［25］，所以ATI与受损的细胞免疫和体液免疫应答相关，Th1相关的细胞因子异常增多时使免疫反应趋向于细胞免疫应答，引起排斥反应而使妇女自然流产危险性增加［26］。

3.ATA 与自身免疫亢进：ATA 是自身免疫亢进的表现，而不是导致妊娠失败的直接因素，甲状腺自身抗体的存在反射性地引起全身免疫系统的激活，ATA 只反映导致妊娠失败的异常免疫反应［27］。

4.甲状腺激素亚临床阶段或轻微不足：有部分TPOAb阳性孕妇在妊娠早期其甲状腺功能指标尚在正常范围内，但随着孕周的增加，其甲状腺功能会发生隐匿性的改变［28］。甲状腺自身抗体阳性可能是甲状腺储备功能降低的标志，这种降低使甲状腺对妊娠期生理变化没有足够的反应，呈现出TSH升高，游离甲状腺素降低的趋势，以致不能够满足妊娠的需要。由于甲状腺激素T3在胎盘滋养层螺旋动脉侵入子宫内膜过程中起调控作用，低T3水平可造成螺旋动脉侵入不足，影响胎盘形成及子宫胎盘血液循环，造成自发性流产［29］。

5.甲状腺自身抗体降低胎盘功能：胎儿细胞经胎盘转移到母体后引起母体甲状腺免疫系统的微嵌合状态，可能造成母体中的甲状腺抗体对胎盘排斥反应增高，引起胎盘功能降低，流产风险增加［24］或是因为胎盘产生了多种促甲状腺素样激素，如人绒毛膜促性腺激素（HCG）及人绒毛膜促甲状腺激素，这类激素与增多的甲状腺抗体发生生物化学相互作用，直接降低胎盘的功能从而引起流产［30］。在某一鼠类实验模型中，给妊娠小鼠注射人的TG 后小鼠体内出现甲状腺抗体，小鼠甲状腺无病理改变且甲状腺功能正常，但胎盘及胚胎重量与未接受TG 注射的对照组相比明显减轻；又根据在胎盘组织中发现甲状腺抗体，在胚胎组织中未发现抗体，推测甲状腺抗体可能直接损害胎盘［31］。

6.黄体功能不全：甲状腺自身免疫性疾病患者体内可能存在多种抗体，抗体之间的交叉免疫反应可抑制HCG 对妊娠黄体的刺激作用，导致黄体功能不全，使其分泌的孕酮和雌激素减少，从而引起流产。Poppe等［32］认为甲状腺自身抗体会导致甲状腺激素分泌不足，随后的负反馈机制引起下丘脑分泌大量促甲状腺激素释放激素，它在刺激垂体分泌促甲状腺激素的同时，也能刺激垂体分泌过量的泌乳素，常常导致高泌乳素血症的发生，从而导致促性腺激素的分泌减少，使卵泡的发育及排卵受到影响，引起黄体功能不足，易引发流产。

7.卵泡液学说：Monteleone等［33］提出卵泡液学说，即ATA 通过成熟卵泡的卵泡液-血液屏障引起抗体介导的甲状腺毒性作用，进而损伤成熟卵泡，降低其发育潜能及受精能力，故受精率、移植率、妊娠率较正常妇女低，而早期流产率高。

综上所述，ATA 的存在与流产是否有绝对相关性还存在一定争议。甲状腺抗体虽不是诊断自然流产和复发性流产的依据，但它可以帮助临床医生识别流产的发生风险。重视妊娠期甲状腺抗体的监测及干预，是防治妊娠期甲状腺自身免疫相关性疾病的有效手段，是改善妊娠相关结局的一种方法。但是，是否建议对孕前及孕早期的妇女进行ATA的常规筛查暂未达成一致。

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