信号转导和转录激活因子3与宫颈癌的关系研究进展

张自辉，叶红，刘秀娟(三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443002)



信号转导和转录激活因子3与宫颈癌的关系研究进展

张自辉，叶红，刘秀娟(三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443002)

摘要：宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，宫颈癌的早期诊断和治疗具有重要的临床意义，而如何阻止宫颈癌前病变向宫颈癌的恶性进展已成为近年来防治宫颈癌的研究热点。研究表明，信号转导和转录激活因子3(STAT3)在人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染、宫颈癌前病变及宫颈癌的进展中发挥重要作用，将STAT3作为宫颈癌防治的新靶点具有重要的临床价值。

关键词：宫颈癌；信号转导和转录激活因子3；人乳头瘤病毒

随着宫颈癌早期筛查技术和治疗方法的进步，宫颈癌的发病率和病死率均显著下降，但近年来宫颈癌发病呈年轻化趋势，如何干预宫颈癌前病变从而阻止宫颈癌的发生与发展已经成为新时期宫颈癌防治的研究热点。研究表明，信号转导和转录激活因子3(STAT3)在人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染、宫颈癌前病变以及宫颈癌的发展进程中具有重要作用。本文就近年来STAT3与宫颈癌的关系研究进展作一综述。

1STAT3的生物学特性

STATs是一类调节相关靶基因转录，并参与细胞增殖、分化、炎症和免疫反应的转录因子。STAT3是目前研究较多的STATs家族成员之一，STAT3的编码基因长约4 815 bp，位于人类第17号染色体，其蛋白由750～800个氨基酸组成，分子量为89～92 kDa。STAT3位于细胞质并受细胞因子、生长因子以及激素等信号磷酸化激活，STAT3磷酸化(p-STAT3)激活并以二聚化转位入核，诱导相关STAT3的靶基因转录表达，从而调控细胞的发育、分化、增殖及运动等[1]。研究表明，STAT3可选择性诱导和维持致癌的炎性微环境，在肿瘤恶性转化的发生和发展过程中发挥着关键作用[2]。STAT3在多种恶性肿瘤中表达增高，参与肿瘤的增殖凋亡、侵袭转移、血管生成以及免疫逃逸[3]。此外，STAT3基因的多态性与中国女性HR-HPV易感、低分化宫颈癌及宫旁浸润等显著相关[4]。

2STAT3与HR-HPV的关系

宫颈癌的发生与宫颈上皮细胞感染人乳头瘤病毒(HR-HPV)密切相关[5]，特别是HPV16和HPV18。HR-HPV病毒基因组与人类染色体的整合，HPV E6和HPV E7影响宫颈上皮的基因的稳定性，抑制肿瘤抑制基因的功能，从而引起宫颈癌的发生与发展。研究证实，HPV16感染引起宫颈细胞STAT3的异常激活，HPV16阳性的宫颈癌前病变和癌性病变中STAT3表达异常增高[6]。另一项研究表明，HPV16和HPV18的感染与STAT3的过表达显著相关[7]，说明HR-HPV感染可能引起宫颈细胞内STAT3异常激活，从而引起宫颈恶变。Shukla等[8]研究进一步证实，在原发性宫颈癌组织和HPV16阳性的宫颈癌细胞株(SiHa细胞和CaSki细胞)中STAT3的组成性激活和HPV16 E6/E7的表达正相关，而STAT3与p53和Rb的表达负相关，而采用siRNA-STAT3质粒或酪氨酸激酶抑制剂AG490或姜黄素(curcumin)抑制宫颈癌细胞中STAT3的表达，可增加p53和Rb的表达，从而抑制宫颈癌的进展。Ren等[9]认为，HPV16/18感染可激活IL-6/STAT3信号通路，通过肿瘤微环境中自分泌或旁分泌信号诱导肿瘤相关成纤维细胞的衰老，由此促进宫颈癌的发生与发展，而抑制IL-6的分泌或STAT3的激活，可通过阻止宫颈癌内成纤维细胞的衰老抑制宫颈癌的发生。因此，STAT3在HR-HPV相关的宫颈癌前病变及宫颈癌中的异常激活，表明HR-HPV介导STAT3激活，通过调控多种基因的表达，最终在宫颈癌形成及发展中发挥关键作用。

3STAT3与宫颈癌的关系

3.1STAT3在宫颈癌中的表达研究表明，相比正常宫颈组织，STAT3在宫颈癌中表达显著增加[6]，而宫颈癌中高表达STAT3者其淋巴结受累几率亦增加[10]。Shukla等[6]运用免疫组化法检测120例正常宫颈组织、宫颈癌前病变和癌性病变中STAT3的表达，发现STAT3在宫颈癌前病变和癌性病灶中表达异常增高，但在正常宫颈组织中不表达。因此，STAT3的表达与宫颈病变、癌前病变和癌性病变过程密切相关，在宫颈癌前病变早期即有STAT3异常激活，而干预STAT3的表达有望成为早期预防宫颈癌的一种新途径。

3.2STAT3参与宫颈癌的发生发展宫颈癌的发生发展是多基因、多信号通路共同作用的结果， STAT3作为一种转录因子，是多种信号途径的共同作用点，STAT3组成性激活通过调控多种基因的表达，从而促进宫颈癌的生长、增殖及侵袭等恶性进程。①STAT3与S-期激酶相关蛋白2(Skp2)：Skp2是一种调控细胞周期的关键激酶，主要通过泛素化调节细胞周期、信号转导过程及免疫反应等，从而促进恶性肿瘤的进展。研究证实，STAT3通过激活Skp2下调p27基因的表达，从而调控细胞周期，因此Skp2是STAT3的靶基因[11]。进一步研究表明，STAT3高表达可激活Skp2/p27/p21信号通路，从而促进胃癌细胞的迁移和侵袭能力[12]。Huang等[13]研究表明，STAT3与癌基因Skp2的启动子结合，从而增强Skp2在宫颈癌HEK293T细胞和HeLa细胞中的表达，而高水平的Skp2通过泛素化及降解p27促进宫颈癌细胞增殖。②STAT3与Erbin：Erbin是一种基底外侧膜相关蛋白，在细胞分化和黏附中发挥着关键作用，Erbin负性调节Ras-Raf-ERK(细胞外信号调节激酶)信号通路。Erbin的缺失引起宫颈癌细胞凋亡减少，促进人宫颈癌移植瘤裸鼠的生长和转移,其可能的机制是Erbin诱导STAT3的磷酸化，从而抑制宫颈癌细胞凋亡[14]。IL-6诱导内源性STAT3的活化，显著抑制宫颈癌细胞的凋亡，而JAK2/STAT3特异性抑制剂WP1066可有效阻断Erbin缺失引起的细胞增殖效应[14]，表明Erbin缺失引起的宫颈癌细胞凋亡减少与STAT3的激活密切相关。③STAT3与GRIM-19：GRIM-19参与IFN-β/RA诱导的细胞凋亡，GRIM-19与STAT3相结合，抑制STAT3诱导的相关靶基因表达。在乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤中GRIM表达显著下降，而STAT3的表达异常增高[15,16]。由于STAT3激活可促进肿瘤的生长，抑制其凋亡，从而促进肿瘤的形成，因此GRIM-19水平增高可通过抑制STAT3的活性最终阻止肿瘤的发生发展[17]。Zhou等[18]研究发现，GRIM-19在宫颈癌组织中表达下降，STAT3的表达随之升高，并促进其下游靶基因的转录，促进宫颈癌的发生发展。而在体内增加GRIM-19的水平可有效抑制依赖STAT3相关基因引起的宫颈癌生长，抑制宫颈癌的侵袭。④STAT3与c-Src：Src是非受体胞内酪氨酸激酶家族的成员，Src蛋白是癌基因c-Src的表达产物。最近研究表明，Src与酪氨酸激酶受体作用，如血管内皮生长因子和表皮生长因子受体作用，或通过多个细胞内信号通路参与肿瘤细胞的生长、运动侵袭和血管生成[19]。Hou等[20]研究表明，磷酸化Src在正常宫颈组织，原位癌以及宫颈癌的表达逐渐增加，且与宫颈癌复发密切相关。磷酸化c-Src水平是一个预测宫颈癌复发的肿瘤标志物。Chen等[21]证实敲除宫颈癌HeLa细胞c-Src基因后，阻滞HeLa细胞进入S期，细胞活性显著下降，其机制与抑制STAT3的磷酸化程度密切相关。因此，c-Src/STAT3是一个促进宫颈癌发展的信号通路，而抑制STAT3磷酸化水平可拮抗c-Src对宫颈癌细胞的促增殖作用。

3.3STAT3与宫颈癌的预后Choi等[10]研究表明，在29例新辅助化疗的宫颈癌患者中，p-STAT3阳性者无病生存期更长，其可能与p-STAT3阳性宫颈癌对新辅助化疗更敏感有关。因此，治疗前检测宫颈癌组织中STAT3的表达水平有助于评估宫颈癌在行新辅助化疗后的预后。Takemoto等[22]采用免疫组化法检测125例接受子宫切除加盆腔淋巴结清扫术患者的鳞状细胞宫颈癌组织中p-STAT3的表达水平，研究发现p-STAT3阳性率高达56.8%，并与淋巴结转移、巨块型宫颈癌(>4 cm)显著相关，而5年总生存率在p-STAT3阳性和阴性患者中分别为79.2%和95.3%，p-STAT3阴性患者5年总生存率更高。由此说明，p-STAT3的表达水平与宫颈癌的预后显著相关。因此，早期检查宫颈癌p-STAT3水平在选择治疗方式和评估患者预后方面具有重要意义。

4靶向STAT3治疗宫颈癌

STAT3的激活通过调控靶基因的表达促进宫颈癌的进展，因此通过阻断STAT3信号通路抑制宫颈癌细胞的增殖并诱导其凋亡已经成为宫颈癌治疗的一种新策略。吴维光等[23]通过构建STAT3基因的shRNA真核表达质粒转染宫颈癌SiHa细胞，结果显示SiHa细胞中STAT3表达下降，显著抑制SiHa细胞的定植和侵袭能力。孙红等[24]通过siRNA沉默宫颈癌HeLa细胞STAT3的表达后，HeLa细胞增殖能力明显受抑制，早期凋亡率明显增加，同时可增加HeLa细胞对化疗药物顺铂、长春瑞滨和吉西他滨的敏感性。靳亚妮等[25]采用酪氨酸激酶(JAK)抑制剂AG490作用于HeLa细胞，p-STAT3、survivin以及CyclinD1表达显著下降，从而抑制HeLa细胞增殖和凋亡。因此，STAT3激活可能通过调控下游基因蛋白survivin和CyclinD1的表达，从而调控HeLa细胞的增殖和凋亡。温郁金提取物(CWE)在体内外可诱导宫颈癌细胞凋亡，抑制癌细胞的增殖，诱导宫颈癌细胞的凋亡，从而发挥抗宫颈癌效应，其可能的机制与CWE抑制STAT3的磷酸化，降低NF-κB、Bcl-xL和Mcl-1表达，阻滞HeLa细胞于G1期有关[26]。此外，抑制STAT3在HeLa细胞的表达，可增强HeLa细胞对放疗的敏感性。总之，靶向抑制宫颈癌中STAT3的表达，可显著抑制宫颈癌细胞的增殖，诱导其凋亡，并对放化疗具有增敏效应，因此，将STAT3作为一个潜在靶点对于临床上联合治疗宫颈癌具有重要意义。

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(收稿日期：2014-08-22)

中图分类号：R737.33

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)04-0105-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.04.043

通信作者：叶红，E-mail: yehong998@hotmail.com

基金项目：湖北省自然科学基金资助项目(2014CFB687)；湖北省教育厅科学技术研究项目(B2013176)。