长方案与拮抗剂方案诱发排卵时间与卵泡径线的关系

李玉洁，梁晓燕

（中山大学附属第六医院，广州 510000）

自然周期中，促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）作用于垂体前叶促进黄体生成素（luteinizing hormone，LH）及卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）的产生及释放，在月经中期当雌激素正反馈作用于下丘脑及垂体时，GnRH 释放增加并引发LH 峰生成，进而诱发主导卵泡排卵。若在卵泡尚未成熟时即出现早发LH 峰，则会提前排卵，影响卵母细胞质量。在人工辅助生殖领域，体外受精（in vitro fertilization，IVF）控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）过 程 中促性腺 激 素（gonadotropin，Gn）的使用促使多个优势卵泡生长发育，20%患者在主导卵泡未达诱发排卵径线时即出现早发LH峰［1-2］，出现提前排卵及黄素化，影响卵母细胞质量。GnRH 类似物与Gn联合使用可使早发LH 峰发生率下降至0%～1.5%［2-4］，故在促排过程中须两者联合抑制早发LH 峰的出现，防止提前排卵，以提高获卵数及胚胎数，从而增加选择机会，提高妊娠率。

GnRH 激动剂（GnRH agonist，GnRH-a）通过减少垂体GnRH 受体及Gn分泌细胞脱敏以达垂体降调节，抑制内源性LH 峰产生的作用。GnRH-a的应用极大提高了IVF成功率，且作为有效的促排方案使用至今［5］。与GnRH-a不同，GnRH 抑制剂（GnRH antgonist，GnRH-ant）通过与内源性GnRH竞争，作用于垂体前叶Gn分泌细胞的GnRH 受体，1～2h即可迅速抑制LH 的产生，继而延迟排卵，GnRH-ant对LH 快速的抑制作用使其可以根据患者激素水平灵活添加，便捷有效。另外，在COH 过程中使用的GnRH-ant不影响FSH 水平，在连续用药时可维持对LH 的抑制作用且呈剂量相关，而停药 后 抑 制 作 用 可 在48h 内 解 除［3，5-6］。GnRH-ant方案使用无须在早卵泡期进行垂体降调，不影响垂体Gn分泌，更接近正常生理状态下卵泡发育过程。

在自然月经周期的早卵泡期窦卵泡直径在2～8mm 之间，表现为大小不均状态，这种生理现象被认为是卵泡优势化的潜在基础。虽然决定每个卵泡对FSH 敏感性（FSH 阈值）的机制极为复杂，但直径较大的卵泡具有对FSH 的敏感性高于较小卵泡的特点。在早卵泡期窦卵泡直径大小不均的根本原因至今尚不清楚，推测是在前一周期的黄体晚期（黄体-卵泡转换期），黄体退化，雌激素下降，FSH 浓度逐渐上升，使窦卵泡逃逸闭锁，开始生长发育［7］。

GnRH-a长方案在黄体中期皮下注射GnRHa，下一周期月经来潮的第3～5天给予Gn促排卵，GnRH-a在使用Gn 促排前使垂体降调，卵巢处于一种“静止状态”，当外源性Gn启动时，较多的卵泡可同步化募集和发育，卵泡同步性好。根据拮抗剂开始使用的时间将拮抗剂方案分为两种：固定方案和灵活方案。固定方案于Gn使用第6天开始加用拮抗剂，在HCG 诱发排卵日或提前1d 停止使用［5，8］。灵活方案中拮抗剂可于优势卵泡直径在14、15mm 时［9］或者优势卵泡直径＞12mm 且血清E2＞1 098pmol／L 时 开 始 使 用［10］，另 外 亦 可 在LH＞10U／L、和／或优势卵泡平均直径＞12 mm、和／或血清E2＞549pmol／L时开始使用［11］。与长方案不同，拮抗剂方案在促排前一周期黄体中期未对上升的FSH 进行预处理，FSH 水平的上升使得一些对FSH 敏感的卵泡优先发育，卵泡发育同步性较长方案低［12］。我中心的研究结果显示，拮抗剂方案较长方案在诱发排卵时LH 水平升高，直径＞18mm 卵泡数减少，直径＞18mm 卵泡／直径＞15 mm 卵泡比例降低，我们考虑长方案在促排过程中LH 水平较拮抗剂方案低，且长方案的降调使得颗粒细胞LH受体表达水平较拮抗剂低，在长方案中需要增加促排卵时间以使颗粒细胞成熟，因此在诱发排卵长方案中卵泡径线较拮抗剂增大，但此观点尚需进一步的研究证实。

在辅助生殖技术中，在LH 的影响下，黄体形成于取卵后的卵泡，其黄体功能不全是大家的共识，尽管其内在机制尚不明确，目前认为在取卵后出现的大量黄体会产生较自然周期中更多的雌孕激素，这些激素会负反馈作用于垂体，降低LH 水平，因此造成黄体期缩短并影响妊娠率［13］。相对于GnRH-a方案，GnRH-ant方案引起黄体功能不全的原因还包括：GnRH-ant 能够迅速抑制LH 脉冲分泌，使LH 水平降低，可能导致黄体功能不足。GnRH-a作为诱发排卵时，黄体功能更差。GnRH-a诱发排卵后体内血LH 水平4h内达高峰，24h后迅速降至基线水平，LH 峰持续时间短，LH 不足导致黄体功能不全［14］。

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